«Полученные результаты расширяют представление о генетической природе и молекулярных основах синдрома Бругада», – пишет Конни Беззина (Connie Bezzina), исследователь клинической и экспериментальной кардиологии Амстердамского университета (University of Amsterdam) и Европейского центра редких заболеваний сердечно-сосудистой системы (European Reference Network for Rare and Low Prevalence Complex Diseases of the Heart).
С помощью метаанализа полногеномного исследования ассоциаций 2 820 человек европейского происхождения с синдромом Бругада и более 10 000 участников из контрольной группы ученые выявили 21 генетический вариант, влияющий на состояние сердца. 10 обнаруженных локусов описаны в предыдущих исследованиях, а два локуса описаны впервые.
Также был проведен транскриптомный анализ, основанный на изучении экспрессии генов, влияющих на работу сердца. С его помощью было выделено 18 генов, ассоциированных с синдромом Бругада, которые были обнаружены при полногеномном исследовании ассоциаций.
Ученые подтвердили связь ранее описанных вариантов в генах, кодирующих изоформу натриевого канала (таких как ген SCN5A), с заболеваниями сердца. А анализ обогащения генов указал на влияние регуляции процессов транскрипции генов, связанных с развитием сердца, при синдроме Бругада.
«Наши результаты подтверждают, что вероятность развития синдрома Бругада зависит от разных факторов, включая как редкие, так и распространенные генетические варианты», – пишут авторы.
Ученые провели полногеномное исследование ассоциаций, используя данные, предоставленные Британским биобанком (UK Biobank). Они создали полигенную шкалу оценки риска, включающую известные и новые факторы, связанные с синдромом Бругада. Анализ показал, что риск развития этого состояния в большей степени зависит от функциональных особенностей сердца, например, атриовентрикулярной проводимости, а продолжительность интервала QT и фибрилляция предсердий оказывают меньшее влияние.
Наиболее интересен вариант в гене MAPRE2, который отвечает за синтез белка микротрубочек. Обнаруженный вариант влияет на экспрессию гена, что было подтверждено с помощью редактирования генома рыбок Danio, а также человеческой клеточной линии. Оптическое картирование и другие эксперименты показали связь функционирования сердечного натриевого канала с транспортной системой микротрубочек.
При создании полигенной шкалы оценки риска учитывались различные варианты в гене SCN5A, обнаруженные у 2 469 человек с синдромом Бругада. Также ученые отметили, что 454 пациента с редкими патогенными или вероятными патогенными мутациями в SCN5A имели более низкий риск, чем люди с мутациями в других генах.
Авторы считают, что анализ полигенных шкал оценки риска подтверждает концепцию о том, что вероятность развития заболевания у разных людей зависит от различных факторов, например, мутаций SCN5A и других генов, влияющих на блокаду натриевых каналов.
Источник: evogenlab.ru
