«Мы обнаружили несколько гаплотипов, для которых повышен риск возникновения геномных нарушений. Полученные данные позволяют разобраться в генетических механизмах развития некоторых заболеваний, также они могут быть использованы для выявления семей, подверженных риску геномных поломок», – пишет соавтор исследования Ян Корбел (Jan Korbel), научный сотрудник Европейской лаборатории молекулярной биологии (European Molecular Biology Laboratory) и Европейского института биоинформатики (European Bioinformatics Institute).
В исследовании применялись современные технологии, такие как секвенирование на основе длинных прочтений Pacific Biosciences, оптическое картирование Bionano Genomics и селективное секвенирование Strand-seq. Команда проанализировала геномные профили 41 человека и идентифицировала более 700 инверсий: 330 менее 2 килобаз и 292 размером до мегабазы.
Корбел объяснил, что около 85% небольших хромосомных перестроек связаны с эффектами перекрёстного прайминга и активностью ретротранспозонов класса L1. Крупные инверсии сбалансированы и чаще всего возникают во время неаллельной гомологичной рекомбинации.
«Мы выявили неожиданно много инверсий с общими гетерозиготными полиморфизмами в исследуемой группе», – говорит Корбел.
Для того чтобы изучить 40 обнаруженных инверсий, из-за которых происходят изменения последовательности генома примерно на 0,6%, команда применила две новые вычислительные методики. Анализ позволил выявить не только известные сайты инверсий на половых хромосомах, но и участки перестроек аутосом, которые могут быть связаны с возникновением микроделеций и микродупликаций, описанных как синдромы (например, синдром микроделеции 3q29 (chromosome 3q29 microdeletion syndrome).
«В предыдущих исследованиях уже были описаны хромосомные перестройки, возникающие в областях, связанных с патогенными микроделециями. Мы предположили, что именно они опосредовали образование этих микроделеций. Для большинства участков выявить взаимосвязь было непросто из-за технических трудностей, которые возникли при обнаружении инверсий и определении точек разрывов. Наша работа показала, что повторяющиеся инверсии – это области, связанные с формированием геномных нарушений», – говорит Корбел.
Учёные обратили внимание, что образование инверсий, влияющих на формирование микроделеций и микродупликаций, часто ассоциировано с активностью ретротранспозонов. Также исследователи отметили, что микроделеции могут появляться в сайтах инверсий в гетерозиготной форме в результате подавления гомологичной рекомбинации. Рекуррентные перестройки способны изменять структуру фланкирующих областей, которые защищают ДНК от возникновения микроделеций. Значит, это ещё один механизм образования микроструктурных нарушений генома.
«Эти особенности делают области инверсий генетически нестабильными», – считает Корбел.
Основываясь на этих и других выводах, авторы заявляют, что инверсии являются потенциальным механизмом образования патогенных вариаций числа копий генов; они встречаются в человеческой популяции чаще, чем предполагалось; их эффекты ещё предстоит изучить. Однако настоящее исследование ограничено 82 неродственными гаплотипами, и потребуется проанализировать больше геномов, чтобы выделить другие инверсии. Важной целью остается дать характеристику полного спектра структурных вариантов генома, а для этого необходим мультиплатформенный подход.
Источник: evogenlab.ru
