Злокачественное перерождение клеток всегда связано с накоплением в клетках мутаций, которые приводят к синтезу раковыми клетками мутантных белков. Появление «ненормальных» белков (неоантигенов) помогает иммунитету распознать опухолевые клетки и уничтожить их.
Одно из направлений иммунотерапии рака — использование для лечения уже имеющихся у пациента собственных противоопухолевых Т-клеток, распознающих неоантигены. Чаще всего таких клеток довольно мало, поэтому организм больного не может самостоятельно справиться с опухолью. Однако если их извлечь, идентифицировать и размножить, а затем ввести обратно пациенту, противоопухолевый иммунитет окажется достаточно силен, чтобы полностью уничтожить злокачественные клетки, даже если опухоль уже начала метастазировать, то есть распространилась по всему организму.
Именно такой подход использовали онкологи из Национального института рака Национальных институтов здоровья США для экспериментального лечения пациентов с метастазирующим эпителиальным раком. В ходе клинических испытаний одну из пациенток с метастазирующим лекарственно-устойчивым раком груди впервые удалось полностью вылечить.
Женщина 49 лет по имени Джуди Перкинс (Judy Perkins), инженер из Флориды, страдала от эстроген-позитивного рака груди с метастазами в печень и другие области, устойчивого ко всем видам химиотерапии и гормональной терапии. По словам Перкинс, врачи оставляли ей не более трех лет жизни. В рамках клинических испытаний персонализированной Т-клеточной иммунотерапии ей сделали биопсию опухоли и передали образцы исследователям для поиска мутаций, специфичных для опухолевых клеток. Кроме того, из образцов ткани выделили инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs — tumor-infiltrating lymphocytes) для того, чтобы найти среди них неоантиген-специфические клетки.
В результате секвенирования генома опухоли было обнаружено 62 специфичных мутации. Чтобы определить, какие из них приводят к образованию неоантигенов, исследователи синтезировали библиотеку соответствующих мутантных пептидов и «показали» их лимфоцитам пациентки при помощи антиген-презентирующих клеток. Те лимфоциты, которые реагировали на представленные им пептиды, отбирали и размножали (наличие ответа определяли по нескольким маркерам, таким как интерферон-гамма).
Оказалось, что в случае Перкинс, инфильтрирующие лимфоциты лучше всего реагировали на четыре мутантных белка — SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 и CTSB. 80 миллиардов размноженных лимфоцитов, «настроенных» против этих белков, ввели женщине на фоне терапии пембролизумабом. После этого у пациентки наступило улучшение, а через 42 недели тесты показали, что она полностью вылечилась от рака. К моменту публикации ремиссия продолжалась уже 22 месяца. Как сообщает сама Перкинс, она вернулась на работу и даже сходила в поход.
По словам онкологов, участвующих в работе, они не могут точно сказать, помогла ли женщине перспективная терапия ингибитором чекпойнтов пембролизумабом или клеточная терапия. Однако клинические испытания продолжаются, и исследователи надеются воспроизвести результат на других пациентах.
Иммунотерапия рака, к которой относится и терапия генномодифицированными лимфоцитами с химерным антигенным рецептором, и еще ряд подходов, уже не раз показала обнадеживающие результаты, вылечив ряд считавшихся безнадежными больных. Однако крайне высокая стоимость и сложность такой терапии пока не позволяет сделать ее доступной для всех пациентов.
Статья опубликована в журнале Nature Medicine. DOI:10.1038/s41591-018-0040-8
Источник: nplus1.ru
