Генно-модифицированные лимфоциты с химерным антигенным рецептором (CAR-T) «запрограммированны» таким образом, что распознают клетки с определенным белковым маркером на поверхности и уничтожают их. Подробнее об этой технологии можно прочитать в нашем материале. Этот подход уже показал свою эффективность в лечении рака — так, в прошлом году в США было одобрено два препарата на основе CAR-T для лечения нескольких разновидностей рака крови, причем это была первая терапия с применением генной модификации клеток пациента, которую официально разрешили применять в США.
Главная сложность при разработке CAR-T против определенного типа опухоли заключается в подборе белкового маркера, который будет распознаваться химерным рецептором. Белков, специфичных для опухолей, не так уж много, а если маркер, против которого «настроены» лимфоциты, экспрессируется в нормальной ткани, это приведет к серьезным побочным эффектам, которых у CAR-T и так хватает.
Исследователи из Неврологического института Милана и университета Северной Каролины в США использовали новый опухолевый маркер для CAR-T-терапии глиобластомы — самой агрессивной разновидности опухоли мозга со средним сроком жизни больных после диагноза в 15 месяцев.
Хондроитин-сульфат протеогликан 4 (CSPG4) не специфичен именно для глиобластомы — этот маркер характерен для многих типов опухолей и необходим для их роста и метастазирования, однако в здоровых тканях он практически не экспрессируется. Ученые обнаружили, что CSPG4 экспрессируется глиобластомой у 67 процентов пациентов, причем характеризует наиболее тяжелые формы опухоли. Кроме того, в случае глиобластомы этот белок синтезируют практически все клетки в опухоли. Это важно по следующей причине: злокачественные образования чаще всего гетерогенны по составу, поэтому уничтожение всех клеток с маркером не означает уничтожение опухоли. Часто из оставшихся клеток развивается вторичная опухоль, уже устойчивая к данному виду терапии. Чем больший процент клеток в составе опухоли синтезирует нужный маркер, тем больше шансов на ее уничтожение.
Первую серию экспериментов ученые провели на нейросферах (трехмерных мини-опухолях), выращенных в чашке Петри из клеток первичных опухолей. Исследователи показали, что CSPG4 экспрессируется клетками нейросферы, и что модифицированные лимфоциты с рецептором против этого маркера эффективно уничтожают опухолевые клетки in vitro.
После этого исследователи подсадили нейросферы в мозг мышам, а после развития опухоли в течение одной-двух недель ввели в нее модифицированные лимфоциты. Шесть из десяти мышей полностью вылечились от опухоли и через полгода после лечения не подавали никаких признаков заболевания, в то время как все контрольные мыши, которых не лечили, через два месяца погибли.
Как поясняют авторы, это не первая CAR-T-терапия против глиобластомы. Модифицированные лимфоциты против нескольких поверхностных белков, в том числе варианта рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), дошли до стадии клинических испытаний, однако значительных успехов в них продемонстрировано не было. К тому же у некоторых пациентов был отмечен вторичный рост злокачественных образований.
Ученые отмечают, что CSPG4 имеет ряд преимуществ перед ранее использованными маркерами, поэтому иммунотерапия, направленная против этого белка может оказаться более успешной. Однако, судя по всему, идеальным вариантом для лечения глиобластомы была бы комбинированная терапия, направленная сразу против нескольких маркеров.
Результаты исследования опубликованы в журнале Science Translational Medicine (DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731)
Источник: nplus1.ru
