Ученые из Научного института Вейцмана (Weizmann Institute of Science), Консорциума БАС Нью-Йоркского геномного центра (New York Genome Center's ALS Consortium), Консорциума по секвенированию БАС Project MinE (Project MinE ALS Sequencing Consortium) и других организаций проанализировали полногеномные последовательности, полученные от 3 955 человек с БАС и более 1 800 контрольных лиц без этого заболевания. Исследователи сосредоточили внимание на десятках тысяч вариантов, находящихся в нетранслируемых областях генома.
«Участки генома, не кодирующие белки, значительно больше кодирующих, но они практически не изучены в исследованиях генетических ассоциаций», – написал руководитель проекта Эран Хорнштейн (Eran Hornstein), исследователь молекулярной генетики и молекулярной нейронауки в Научном институте Вейцмана.
Команда выделила область в IL18RAP 3' UTR (untranslated region – нетранслируемая область), содержащую редкие варианты, которые были представлены у контрольных лиц без нейродегенеративного заболевания, что указывало на наличие защитного эффекта нетранслируемой области в отношении бокового амиотрофического склероза.
По оценкам ученых, риск развития БАС снижается примерно в пять раз у людей с недавно описанными вариантами IL18RAP 3' UTR, что подтверждает связь между БАС и IL-18, цитокином, провоцирующим нейровоспаление через активацию факторов транскрипции NF-kappa B и других сигнальных путей.
Предыдущие исследования показали, что варианты 3' UTR «уменьшают ассоциацию IL18RAP (матричной РНК) с РНК-связывающими белками, дестабилизируют мРНК и далее понижают уровень IL18RAP-NF-kappa B сигнала в микроглии», – пояснили авторы, отметив, что клетки микроглии центральной нервной системы «вызывают гибель моторных нейронов при БАС, которая частично опосредуется через запуск IL-18 и NF-kappa B сигнального пути».
После подтверждения ассоциации IL18RAP 3' UTR еще у 2 184 человек с боковым амиотрофическим склерозом и 68 584 без него исследователи провели серию контрольных экспериментов для изучения функционального значения вариантов IL18RAP 3' UTR, от их воздействия на стабильность матричной РНК или активность двухцепочечного РНК-связывающего белка до влияния на выживание моторных нейронов.
С помощью редактирования генов на основе CRISPR-Cas9 команда выяснила, что потенциальный защитный вариант 3' UTR IL18RAP противодействует связанному с БАС гексануклеотиду C9orf72 в клетках микроглии, происходящему из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. Защитный эффект реализуется благодаря воздействию на активность связанных с иммунной системой факторов транскрипции NF-kappa B и эффекторных генов, которые они регулируют.
«Мы показали, что вариант IL18RAP 3' UTR снижает нейротоксичность человеческих iPSC-производных (induced pluripotent cells – индуцированные плюрипотентные клетки) в микроглии, – пишут авторы. – Анализ некодирующих вариантов выявляет генетическую связь IL-18 и бокового амиотрофического склероза, а также способствует систематическому исследованию некодирующих областей для обнаружения генетических механизмов заболевания».
Источник: evogenlab.ru
