Статья, опубликованная 18 февраля 2019 года в журнале Nature Medicine, повествует о новой генной терапии путем геномного редактирования CRISPR / Cas9, которая может подавлять ускоренное старение, наблюдаемое у мышей с прогерией Хатчинсона-Гилфорда - редким генетическим заболеванием, которое поражает и людей. Этот метод лечения дает важную информацию о молекулярных механизмах ускоренного старения, а также о том, как уменьшить уровень токсичных белков с помощью генной терапии.
«Старение - это сложный процесс, при котором клетки перестают выполнять свою функцию, поэтому для нас очень важно найти эффективные способы исследования молекулярных факторов старения», - говорит Хуан Карлос Изписуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte), профессор лаборатории экспрессии генов Солка и главный автор статьи. «Прогерия - это идеальная модель старения, потому что она позволяет нам разработать методы медицинского вмешательства, усовершенствовать их и быстро протестировать».
Из-за раннего начала и быстрого прогрессирования прогерия является одной из наиболее тяжелых форм дегенеративных нарушений, вызванных мутацией в гене LMNA. Как у мышей, так и у людей при прогерии возникает множество признаков старения, включая повреждение ДНК, нарушение сердечной деятельности и резко сокращенную продолжительность жизни. В норме ген LMNA продуцирует два похожих белка внутри клетки: ламин А и ламин С. Прогерия нарушает синтез ламина А, превращая его в прогерин. Прогерин - это токсичная укороченная форма ламина А, которая накапливается с возрастом и особенно обостряет состояние у тех, кто страдает прогерией.
«Наша цель состояла в том, чтобы уменьшить вред мутации гена LMNA, которая приводит к накоплению прогерина в клетке», - говорит второй автор статьи Синь-Кай Ляо (Hsin-Kai Liao), научный сотрудник лаборатории Изписуа Бельмонте. «Мы пришли к выводу, что прогерию можно лечить с помощью CRISPR / Cas9, ориентированного на разрушение как ламина А, так и прогерина».
Исследователи использовали систему CRISPR / Cas9 для генной терапии клеток мышей с прогерией. Был введен аденоассоциированный вирус (AAV), содержащий две синтетические гидовые РНК и репортёрный ген. Гидовая РНК вводит белок Cas9 в определенное место ДНК, где он может сделать разрез, чтобы прекратить синтез ламина А и прогерина, не нарушая работу ламина С. Благодаря репортёрному гену исследователи могут отслеживать, какие ткани инфицированы AAV.
Через два месяца после начала лечения мыши стали сильнее и активнее, у них улучшилась работа сердечно-сосудистой системы. Были продемонстрированы уменьшение дегенерации основного артериального кровеносного сосуда и задержка начала брадикардии (патологически медленного сердечного ритма) - две проблемы, обычно наблюдаемые при прогерии и в старческом возрасте. В целом, получавшие лечение от прогерии мыши имели уровень активности, подобный здоровым мышам, а их продолжительность жизни увеличилась примерно на 25%.
«Мы уверены, что как только мы повысим эффективность наших вирусов, чтобы они встраивались в широкий спектр тканей, мы сможем еще больше увеличить продолжительность жизни», - говорит Прадип Редди (Pradeep Reddy), научный сотрудник лаборатории Изписуа Бельмонте и один из авторов статьи.
Таким образом, результаты показывают, что таргетное воздействие на ламин А и прогерин с использованием системы CRISPR / Cas9 может значительно улучшить физиологическое здоровье и продолжительность жизни мышей с прогерией. Эти результаты дают новое понимание того, как ученые в конечном итоге смогут влиять на молекулярные механизмы старения людей.
В будущем усилия будут направлены на то, чтобы сделать данную терапию более эффективной и усовершенствовать ее для использования в человеческом организме. В настоящее время не существует лекарства от прогерии, поэтому проводится симптоматическое лечение, а осложнения лечатся по мере их возникновения.
«Это первый случай применения генной терапии для лечения прогерии», - говорит Изписуа Белмонте, заведующий кафедрой Роджера Гийемена (Roger Guillemin). «Потребуются некоторые доработки, но у этого метода будет гораздо меньше негативных эффектов по сравнению с другими доступными вариантами. Это значительное достижение для лечения прогерии».
Перевод студента 6 курса ФГБОУ ВО ПИМУ Дениса Черневского.
Источник www.sciencedaily.com
