«Революция в онкологических исследованиях выражена простой фразой: по сути своей рак — генетическое заболевание»
Берт Фогельштейн
Представления о раке в античности
Около 400-го года до нашей эры – еще во времена Гиппократа, в медицинской литературе появилось специальное обозначение рака — karkinos. Опухоль, оплетенная клубком кровеносных сосудов, ассоциировалась у Гиппократа с крабом или раком, раскинувшим конечности. В Древней Греции для описания опухолей использовали слово onkos, от которого много позднее и произошло современное название целой дисциплины — онкологии.
Однако недуг, который Гиппократ называл karkinos, и болезнь, известная нам как «рак», - разные понятия. Гиппократ описывал karkinos как крупные поверхностные опухоли - рак молочной железы, кожи, челюсти, шеи и языка. Теперь мы понимаем, что в современной классификации такая картина скорее соответствовала бы уже 4-й стадии заболевания. Гиппократ не различал также злокачественные и доброкачественные образования, включая в раздел «karkinos» своей классификации заболеваний абсолютно все опухолевидные образования - родинки, бородавки, полипы, туберкулезные бугорки, прыщи и фурункулы.
Древние целители не имели микроскопов, понятие о клетке как структурной единице всего живого и сформулированная клеточная теория появились лишь в середине XIX века благодаря трудам М. Шлейдена, Т. Шванна и Р. Вирхова, но даже тогда исследователи не могли и предположить, что опухоль – результат неконтролируемого деления клеток.
Гиппократ же объяснял происхождение любых болезней с точки зрения жидкостей и объемов, разработав гуморальную теорию: в нормальном здоровом теле эти жидкости пребывают в идеальном, хотя и шатком, равновесии. При болезни же оно нарушается избытком одной из них. Влиятельный врач и целитель Клавдий Гален, практиковавший в Риме около 160 года нашей эры, развил гуморальную теорию Гиппократа, поставив в основу этиологии рака избыток черной желчи в организме.
Античное «наследие» в изучении онкологии
Авторитет Галена был настолько непоколебим, что гуморальная теория считалась неоспоримой истиной до XVI века (!), пока один из французских хирургов, добывая тела со средневековых виселиц, не занялся детальным изучением анатомии при вскрытии трупов. Робко, стараясь не противоречить постулатам великого Галена, анатом указал в своих заметках, что не обнаружил никакой черной желчи… К слову, в Америке «гуморальный консерватизм» был распространен и в госпиталях конца XIX века – кровопускание было одним из вариантов радикального лечения рака (такое положение вещей кардинальным образом изменили У. Холстед и его последователи).
Прошло пятьсот лет с момента появления первых сомнений в существовании «меланхоличной жидкости» (μέλας «чёрный, тёмный» + χολή «желчь» - черная желчь), но ортодоксальность взглядов на причины развития рака встречается и в настоящее время. На консультации неквалифицированного психолога до сих пор можно услышать про связь депрессии и сбоя в работе жидкостей организма; на уроках в школе еще 25-30 лет назад рассказывали про типы темперамента человека в зависимости от преобладания той или иной жидкости в теле; на лекциях в медицинском университете все еще можно «узнать», что этиология рака неизвестна.
Сегодня доказано, что рак – сложный многоступенчатый процесс, в основе которого – мутации и нарушения функционирования генома соматических клеток. Мутации бывают наследственными (герминальными – BRCA, ТР53, RET, APC, ATM, VHL и многие другие), тогда можно говорить о риске развития наследственных форм рака, и ненаследственными (соматическими – их множество), которые могут возникать под воздействием мутагенов – провоцирующих изменение ДНК факторов. Сочетание мутаций в клетке запускает возникновение мутаций все в большем количестве генов, что дает начало появлению многочисленных опухолевых клонов.
Онкогенетика
В XX веке мировая наука медленно, но верно развивалась в нужном направлении, хотя между научно-исследовательскими лабораториями и клиническими больницами долгое время была огромная пропасть. Хирурги, используя радикальные методы, пытались «истребить рак на корню», вырезали прилежащие здоровые ткани во избежание рецидива и часто значительно калечили больных. Химиотерапевты мешали разные «коктейли» из ядов, а радиологи пытались подобрать лучевое лечение без понимания механизмов развития опухоли.
Немецкий биолог Т. Бовери, который в 1904 г. обосновал хромосомную теорию наследственности, в 1914 г. предположил, что хромосомные изменения могут приводить к раку. В дальнейшем западные и европейские цитогенетики, исследуя опухолевую ткань, установили, что с генетическим материалом в опухолевой клетке действительно что-то не так. Были обнаружены множественные анеуплоидии (изменения количества хромосом). Американский генетик Г. Меллер установил мутагенность ионизирующего излучения. В начале 50-х гг. была предложена теория генетической природы опухолевой трансформации, а уже в 1953 г. расшифрована структура ДНК. Во второй половине 80-х гг. был идентифицирован первый ген-онкосупрессор. А уже в конце XX-го века изучались наследственные формы рака молочной железы, в частности BRCA-ассоциированные.
Существенный вклад в развитие молекулярной биологии и онкологии внес американский ученый Б. Фогельштейн, который занимался преимущественно колоректальным раком и связью его развития с мутациями в гене-супрессоре TP53. В конце XX века было введено понятие онкогенов, стимулирующих развитие опухоли, и онкосупрессоров, обеспечивающих профилактику опухолевой трансформации. Основным достижением медицины 90-х гг. стало как раз доказательство факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием. Стало развиваться целое направление молекулярной медицины – онкогенетика. Исследователи работали на стыке наук – онкологии, молекулярной биологии, генетики. Однако до 2003 года ученые знали только то, что принципиальное отличие обычной нормальной клетки от раковой состоит в накоплении мутаций в генах ras, myc, Rb, neu и других, которые запускают особенности поведения раковых клеток – в основном, патологию митоза. Такое описание рака было неполным, всплывал неизбежный вопрос - сколько таких мутаций насчитывается при раке? Да, было выделено несколько онкогенов и генов-супрессоров опухолей, но каково общее число таких мутированных генов в конкретной опухоли? В 2003 г. ученым было известно около 100 генов, ассоциированных с раком, и это число продолжает неуклонно расти.С момента завершения программы «Геном человека» в 2003 г. мы вступили в эру молекулярной медицины, что позволило выяснить природу многих наследственных и мультифакторных заболеваний, в том числе онкологических. Запущен и функционирует проект «Атлас генома рака». Первые успехи в выявлении молекулярной природы рака вселили надежду на разработку новых более эффективных подходов в терапии онкологических заболеваний. Уже применима таргетная и иммунотерапия злокачественных опухолей.
Генетика в советские годы считалась лженаукой вплоть до времен «оттепели», что исключало развитие онкогенетики в нашей стране. Как ни печально, многие российские онкологи до сих пор убеждены, что успех лечения рака связан главным образом с объемом и тщательностью хирургического вмешательства, хотя уже в 60-70 гг. XX века было доказано, что это не так. К счастью, в последние годы онкогенетика развивается и в России. Нам доступны все мировые технологии, а российские исследователи трудятся над созданием и внедрением в клиническую практику собственных онкогенетических тестов.
К сожалению, понимание генетической природы рака не предоставило нам универсального лекарства. Рак может иметь разную этиологию, и опухолевая прогрессия связана с бесконечной комбинацией генетических и эпигенетических изменений, порождающих целую цепочку аномалий. Вместе с этим пониманием пришло осознание того, что универсального лечения рака, скорее всего, не будет создано никогда: оно должно быть таким же разнообразным, как и молекулярные нарушения в клетке.
Уже сейчас можно определить предрасположенность и рассчитать риск развития онкологического заболевания в течение жизни, провести исследование опухолевой ткани, подобрать индивидуально план лечения с учетом молекулярных изменений в опухоли. Пока это доступно не для всех опухолей и не в рамках стандартов лечения, однако пройдет 2-3 десятилетия и, возможно, пациент будет приходить на прием онколога с флешкой, содержащей последовательность раковой ДНК, с информацией обо всех мутациях в каждом гене. Эти мутации будут упорядочены по сигнальным путям. Специальный алгоритм поможет определить сигнальные пути, отвечающие за рост и устойчивость к терапии конкретно этого рака. Доктор подберет препараты, воздействующие именно на эти сигнальные пути, чтобы снизить риск рецидива заболевания после хирургического удаления опухоли. Если оставшиеся раковые клетки мутируют, в арсенале врачей уже будут таргетные препараты, чтобы подавить и их рост. Все это пока футурология, но хочется верить, что наступит время, когда новое поколение врачей будет смеяться над примитивным смешиванием токсичных химиотерапевтических препаратов в часто безуспешных попытках сдержать рост опухоли и продлить жизнь пациента.
