ДНК представляет собой генетический материал, отвечающий за наследование, и существует в структуре высокого порядка. Вещество, известное как хроматин, состоит из ДНК, обернутой вокруг определенных белков, называемых гистонами. Функция хроматина заключается в эффективной упаковке ДНК таким образом, чтобы уместить ее в ядре клетки, и защите структуры ДНК.
Регуляция гистоновых белков позволяет нитям ДНК располагаться более плотно или свободно в процессе репликации ДНК и экспрессии генов. Однако проблемы могут возникнуть, когда гистоны собираются вместе или когда нити ДНК переплетаются. Более того, неправильная регуляция структур хроматина может привести к аберрантной экспрессии генов и в конечном итоге может привести к нарушениям развития или онкологическим заболеваниям.
Гистоновые шапероны − это белки, которые отвечают за добавление и удаление специфических гистонов, образовавшихся не в нужное время и в неправильном месте в процессе упаковки ДНК. Таким образом, они играют ключевую роль в сборке и разборке хроматина.
Исследование было сосредоточено на гистоновом шапероне ATAD2 (также называемом ANCCA), который вовлечен в регуляцию плотности нуклеосом путем загрузки или удаления гистона H3-H4. Он сверхэкспрессирован при различных видах рака и связан с неблагоприятным прогнозом для пациентов. В результате возникла необходимость в разработке лекарственных средств, нацеленных на белок ATAD2, и уже сейчас проводятся некоторые клинические испытания. Тем не менее, до настоящего времени никакая конкретная информация о структуре и функции гена ATAD2 не была доступна для общественности.
С помощью криоэлектронной микроскопии (Крио-ЭM), которая позволяет непосредственно наблюдать белки в нативном и близком к нативному состояниях в атомных частицах, исследовательская группа идентифицировала структуры белка ATAD2. Ученые представляют криоэлектронные структуры АТФазы семейства ATAD2 с атомным разрешением в трех различных нуклеотидных состояниях, выявив уникальные структурные особенности, необходимые для гистонной нагрузки на ДНК, и непосредственно визуализировали переходы Abo1 из асимметричной спирали (АТФ-состояния) в симметричное кольцо (АДФ- и apo-состояния) с помощью высокоскоростной атомно-силовой микроскопии (HS-AFM).
Кроме того, они обнаружили, что кислотная пора ATФ − Abo1 связывает пептидный субстрат, это наводит на мысль о гистоновом хвосте. Основываясь на этих результатах, ученые предлагают модель, в которой Abo1 облегчает загрузку H3-H4 за счет использования АТФ.
«Это очень значимое исследование, так как оно раскрывает структуру и механизм гистоновых шаперонов посредством использования передовых методов в биофизике, таких как Крио-ЭМ», - говорит профессор Ли. «Это ускорит разработку лекарственных препаратов, нацеленных на ATAD2».
Результаты этого исследования были опубликованы в Nature Communications 17 декабря 2019 года. Исследование было поддержано в рамках Программы исследований среднего звена, финансируемой Министерством науки и информационно-коммуникационных технологий (Ministry of Science and ICT (MSIT)).
Источник: evogenlab.ru
