Установлена связь риска развития шизофрении и биполярного расстройства с распространёнными и редкими генетическими вариантами

Установлена связь риска развития шизофрении и биполярного расстройства с распространёнными и редкими генетическими вариантами

В ходе двух последних генетических исследований шизофрении и биполярного расстройства учёные получили новую информацию как о распространённых, так и о редких факторах, способствующих развитию шизофрении. В центре их внимания оказались пересекающиеся патогенетические пути, которые дают представление о биологических закономерностях, лежащих в основе нейропсихиатрических заболеваний.
 236 •
  0
19.04.2022
shutterstock.com

В первой работе, опубликованной в начале апреля в журнале Nature, группа под руководством учёных из института Броуда (Broad Institute) и университета Кардиффа (Cardiff University) представила результаты двухэтапного исследования геномной ассоциации (GWAS) шизофрении, в котором были проанализированы данные 76 755 больных и 243 649 здоровых людей из группы контроля. В результате поиска были выявлены распространённые варианты риска в 287 локусах, связанных с шизофренией, которые были представлены в генах, активных в нейронах центральной нервной системы.

«В основном ассоциации с распространёнными вариантами были ограничены генами, которые экспрессируются в нейронах центральной нервной системы (как возбуждающих, так и тормозных) и задействованы в фундаментальных биологических процессах, связанных с их работой, – пишут авторы. – Это указывает на то, что нейроны являются наиболее важным звеном патогенеза шизофрении».

С помощью тонкого генетического картирования и функционального анализа исследователи выявили 106 белок-кодирующих генов и более десятка некодирующих, которые, как оказалось, вносят вклад в биологические изменения при шизофрении. И снова на первый план вышли нейрональные и синаптические процессы, такие как нейрогенез, дифференцировка нейронов и механизмы синаптической передачи.

Кроме того, авторы отметили, что выявленные в процессе тонкого картирования варианты-кандидаты «были дополнены редкими патогенными кодирующими вариантами тех генов, которые были обнаружены у людей с шизофренией, включая ген субъединицы глутаматного рецептора GRIN2A и транскрипционный фактор SP4, а также гены, связанные с нарушениями нейрогенеза».

В то же время в ходе исследования в рамках сотрудничества Bipolar Exome (BipEx) учёные из Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital), Института Броуда (the Broad Institute) и других учреждений провели анализ экзомного секвенирования для определения биполярного расстройства. В результате были выделены очень редкие кодирующие варианты, также связанные с шизофренией.

Команда использовала белок-кодирующие последовательности почти 14 000 человек с биполярным расстройством и более 14 400 здоровых людей. Благодаря опубликованному мета-анализу профилей экзомных последовательностей более 24 200 больных шизофренией и более 97 300 участников из групп контроля учёные выявили чрезмерную распространённость сверхредких вариантов в CHD8 и в генах, связанных с шизофренией.

Особое внимание исследователи уделили редким изменениям, влияющим на ген AKAP11 — это кодирующий белок, взаимодействующий с ферментом GSK3B (glycogen synthase kinase 3 beta – 3-бета киназа гликогенсинтазы), который может быть потенциальной мишенью для лечения биполярного расстройства препаратами на основе лития.

«Сверхредкие усекающие белок варианты в определённых генах значительно преобладают при биполярном расстройстве по сравнению с группой контроля. То же было установлено для шизофрении, а также для других нарушений нейрогенеза», – сообщили авторы, указав, что AKAP11 «является общим фактором риска как для биполярного расстройства, так и для шизофрении, что повышает нашу уверенность в том, что мы обнаруживаем истинные механизмы, лежащие в основе психиатрических заболеваний».

В то же время учёные отметили, что сверхредкие усекающие белок варианты не были выявлены в предыдущем GWAS, включавшем 20 352 пациента с биполярным расстройством и 31 358 здоровых участников. Правда, они подчеркнули, что слабая связь этих вариантов с более чем двумя десятками генов кальциевых каналов всё же прослеживалась.

«В целом имеющиеся данные позволяют предположить, что открытие генов при биполярном расстройстве идет по той же траектории, что и при шизофрении, поэтому увеличение размеров выборки и дальнейшие совместные усилия неизбежно приведут к обнаружению значимых генов риска и путей, лежащих в основе развития биполярного расстройства», – заключили авторы.

«Эти два исследования подтверждают, что и редкие, и частые генетические факторы риска заболеваний сходятся во многих биологических механизмах», – пишут исследователи Медицинской школы Икан при Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) Конрад Айегбе (Conrad Iyegbe) и Пол О'Рейли (Paul O'Reilly), подчеркивая, что «каждая из этих работ подтверждает функциональную важность синапсов (связи между нейронами) при шизофрении».

Источник: evogenlab.ru

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры