Болезнь Ниманна-Пика типа А - наследственное прогрессирующее заболевание нервной системы из группы лизосомных болезней накопления, возникающее в результате нарушения внутриклеточного распределения липидов, что приводит к накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях организма. На сегодняшний день заболевание неизлечимо. В основном проводится симптоматическое лечение для облегчения страданий больного. Пациенты с эти диагнозом редко доживают до 3 лет.
Междунраодная группа ученых решилась на исследования генной терапии болезни Ниманна-Пика типа А на мышиных моделях.
Заболевание Ниманна-Пика типа А вызвано мутациями в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу (ASM), которая гидролизует сфингомиелин в церамид. Исследования, проведенные на модели мыши с отсутствием гена ASM (ASM-KO - нокаут) и в клетках, полученных от пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, показали, что аномальное накопление сфингомиелина (SM) и его метаболитов является основным патогенетическим звеном болезни.
В новом исследовании ученые оценили безопасность инъекции в церебелломедуллярную цистерну аденоассоциированного вирусного вектора серотипа 9, кодирующего человеческий ASM (AAV9-hASM), у нечеловеческих приматов. Также они оценили терапевтическую пользу этого метода на модели мышей с нокаутированным геном ASM.
Было обнаружено, что инъекция у приматов приводила к выраженной экспрессии трансгена в клетках головного и спинного мозга без признаков токсичности. Инъекция в модели мышей приводила к экспрессии ASM в спинномозговой жидкости и в различных областях мозга, не вызывая воспалительного ответа. Однако прямая инъекция в мозжечок AAV9-hASM вызывала иммунный ответ.
Исследователи определили минимально эффективную терапевтическую дозу для инъекции AAV9-hASM в церебелломедуллярную цистерну у мышей. Через два месяца после проведения лечения у мышей предотвращались нарушение моторики и памяти, накопление сфингомиелина, увеличение лизосом и гибель нейронов. Также в плазме у мышей после лечения отмечались повышение активности кислой сфингомиелиназы, уменьшение количества сфингомиелина и уменьшение воспаления в печени.
- Полученные результаты подтверждают необходимость будущих клинических испытаний церебелломедуллярных инъекций на основе AAV9 при болезни Ниманна-Пика типа А, а также при других нейродегенеративных лизосомных болезнях накопления, - поясняют ученые в своей статье в журнале Science Translational Medicine.
