«Поскольку сотни или даже тысячи генов могут способствовать риску развития шизофрении, крайне важно понять, какие из них являются наиболее важными, организуя основные сети в болезни», - рассуждает руководитель исследования Кай Ван (Kai Wang), PhD, сотрудник отдела патологии и лабораторной медицины (Department of Pathology and Laboratory Medicine) и Центра клеточной и молекулярной терапии Раймонда Г. Перельмана в детской больнице Филадельфии (Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics (CCMT) at Children's Hospital of Philadelphia(CHOP)). «Точное определение основных регуляторов может помочь нам в достижении приоритетных целей для создания новых методов лечения в будущем».
Описание исследования было опубликовано в интернете в Science Advances. Совместно с Ваном исследованиями руководил Джубао Дуан, (Jubao Duan), PhD, сотрудник кафедры Чарльза Р. Уолгрина (Charles R. Walgreen Research Chair) и доцент Центра психиатрической генетики Университета системы здравоохранения Северного берега (Center for Psychiatric Genetics of North Shore University HealthSystem (NorthShore)) и Чикагского университета, Эванстон, Иллинойс (University of Chicago). Главным автором стал Аболфаз Дустпараст Торшизи, (Abolfazi Doostparast Torshizi), PhD, сотрудник CCMT в CHOP.
Шизофрения поражает примерно 1 из 100 взрослых и является наследственным заболеванием, генетика этого психоневрологического заболевания сложна и ставит множество нерешенных вопросов. Ван и его коллеги сопоставляют количество знаний о данной группе заболеваний с достижениями в онкологии. Онкологи выявили множество генных последовательностей, которые при нарушении приводят к определенным типам рака. Эти знания позволили провести тонкие различия в диагностике подмножеств типов рака и привели к индивидуализированному лечению, основанному на генетическом профиле пациента.
Лежащая в основе биология психоневрологических заболеваний трудна для понимания. Недавно ученые предложили «омнигенную» модель, в которой почти все гены в соответствующем заболеванию типе клеток вносят свой вклад в определенное психоневрологическое заболевание. Но Ван делает дополнение: «Не все гены имеют одинаковую значимость, проблема состоит в определении наиболее важных из них».
Таким образом, исследовательская группа использовала подходы вычислительной системной биологии, чтобы определить соответствующий путь в развитии шизофрении и обнаружить в нем главный регулятор, который влияет на сотни генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов.
Ван и его коллеги проанализировали два независимых набора данных биологических образцов от пациентов с шизофренией и контрольной группы. Один из наборов, предоставленный Common Mind Concortium, государственно-частным партнерством, представлял собой тщательно подобранные ткани мозга. Другой набор представлял собой коллекцию нейрональных клеток, полученных из обонятельного эпителия (CNON), предоставленную авторами исследования в Университете Южной Калифорнии (University of Southern California) и Государственном университете в Нью-Йорке Южного штата США (SUNY Downstate). Набор данных CMC содержал посмертную мозговую ткань, в то время как набор данных CNON, используемый для проверки результатов исследования CMC, представлял собой клеточные культуры, содержащие нейронные клетки из назальных биоптатов. Применяя алгоритм, разработанный в Колумбийском университете (Columbia University) для воспроизведения транскрипции генных сетей, исследовательская группа идентифицировала ген TCF4 как главный регулятор шизофрении.
Предыдущие полногеномные исследования (GWAS) показали, что TCF4 был локусом для риска шизофрении, но, по мнению Вана, было мало данных о функциональных эффектах гена. Исследовательская группа изучила эти эффекты, изменяя экспрессию генов в нейронных клетках-предшественниках и глутаматергических нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в лаборатории Дуана в Северном береге (Duan's lab at NorthShore).
Наблюдения за тремя различными клеточными линиями показали, что при нокауте предполагаемых регуляторных сетей TCF4 обогащались генами, представляющими транскриптомные изменения, а также генами, участвующими в нейронной активности, генами риска шизофрении, и мутациями de novo, связанными с шизофренией. Хотя некоторые из клеточных эффектов дисрегуляции TCF4 ранее были показаны на мышах, Дуан отметил, что результаты от нарушенных генных сетей TCF4 в моделях стволовых клеток человека могут быть более актуальными для аспектов, связанных с развитием нервной системы при психоневрологических заболеваниях.
Нынешнее исследование, по мнению ученых, закладывает основу для дальнейшей разработки темы. Как считает Ван, одним из направлений является увеличение знаний для изучения того, могут ли другие основные регуляторы в дополнение к TCF4 действовать при шизофрении. Если это так, то в конечном итоге можно будет классифицировать пациентов с шизофренией на подгруппы, более чувствительные к конкретным методам лечения. По аналогии с онкологией, эти знания могут помочь реализоваться прецизионной медицине при психоневрологических заболеваниях.
Дустпараст добавляет, что другие подходы могут включать в себя изучение функциональной геномики на уровне отдельных клеток, чтобы оценить типы клеток, которые наиболее подвержены влиянию дисрегуляции экспрессии генов.
Исследование представляет собой один из первых успешных примеров сочетания вычислительных подходов и экспериментальных моделей на основе стволовых клеток для понимания сложных генных сетей при психиатрических заболеваниях.
Ван отметил ограниченные возможности в исследовании. Эмпирическое подтверждение сосредоточено на нейронных клетках-предшественниках и глутаматергических нейронах, но в будущем могут быть исследованы и другие типы клеток, такие как интернейроны и микроглии, которые также были вовлечены в развитие шизофрении.
Источник перевода: www.sciencedaily.com
