Соматические мутации накапливаются с возрастом в различных тканях, однако значение соматических мутаций в мозге в развитии болезни Альцгеймера до сих пор оставалось неясным.
Корейские ученые провели глубокое секвенирование экзома, используя мозговую ткань и образцы крови 52 умерших пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и 11 - без нее.
Чон Хо Ли и его коллеги обнаружили, что у пациентов с болезнью Альцгеймера было больше соматических мутаций в тау-связанных путях, чем у здоровых.
Тау-белок – это белок, функция которого состоит в стабилизации структур микротрубочек клетки. Но у пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживаются скопления тау-белка, к молекулам которого присоединено большое количество фосфатных групп. Из-за них белок переходит в нерастворимую форму, и его клубок остается прикрепленным к нейронам головного мозга.
«Соматические мутации мозга, накапливающиеся с возрастом, могут модулировать первоначальное появление патологии тау-белка в гиппокамповой формации мозга при БА», - пишут ученые в своей статье в Nature Communications .
Исследователи обнаружили 760 предполагаемых однонуклеотидных варианта (SNV) в мозге и 2846 предполагаемых SNV в образцах крови. В целом, количество соматических SNV не различалось между людьми с болезнью Альцгеймера и здоровыми людьми. В обеих тканях исследователи обнаружили соматические SNV, как и ожидалось, накапливающиеся в зависимости от возраста. Однако они подсчитали, что соматические SNV возникают в 4,8 раза быстрее в крови. Кроме того, выяснилось, что каждый год 22 соматических SNV и 106 соматических SNV возникают в тканях гиппокампа и крови соответственно.
Но из 268 несинонимичных соматических SNV, выявленных исследователями в образцах мозга, 65,3 % были редкими и предположительно патогенными. Исследователи обнаружили, что эти предположительно патогенные соматические SNV были увеличены в PI3K-AKT, митоген-активированной протеинкиназе (MAPK) и AMP-активированной протеинкиназе (AMPK). Как известно, эти пути могут модулировать активность тау-киназы или фосфатазы, поэтому можно предположить, что эти соматические мутации могут быть связаны с дисрегуляцией тау-протеина при БА.
Ученые также выяснили, что потеря экспрессии гена, который может повлиять на фосфорилирование тау-белка,- PIN1(пептидил-пролил цис / транс-изомераза), у мышей привела к возрастному гиперфосфорилированию тау-белка.
Однако в исследовании корейских ученых один пациент имел SNV в PIN1, который влиял на каталитический домен. В то время как SNV присутствовал во всех исследованных субрегионах гиппокампа, исследователи отметили, что его аллельная частота варианта изменялась: в объемной ткани гиппокампа она составляла 1,8 %, но до 8,75 % в нейронах энторинальной коры, которые были AT8-положительными-маркером фосфорилирования тау. Однако в AT8-отрицательных нейронах эта мутация не присутствовала, предположительно, энторинальные корковые нейроны с патогенной соматической мутацией могут быть местом происхождения патологии тау-белка.
«Наше исследование формирует новое понимание молекулярно-генетической этиологии БА и других спорадических нейродегенеративных расстройств, потенциально связанных с соматическими мутациями в мозге», - добавляют Ли и его коллеги в статье.
