Как сообщилось в Cell, исследователи сравнили результаты секвенирования экзома почти 12 тысяч человек с РАС и более 23,5 тысяч здоровых людей, идентифицировав 102 гена, которые оказались склонными к мутациям de novo или редким вариантам в случаях РАС. Этот набор включал не только гены, которые были ассоциированы с РАС в предыдущих исследованиях, но и гены, характерные для задержки или нарушения нервно-психического развития, что позволило более полно оценить влияние генов на эти заболевания.
Команда использовала данные секвенирования одиночных клеток коры головного мозга, чтобы изучить, в каких типах клеток гены, связанные с РАС, имеют более высокую экспрессию, чем обычно. Например, ученые выявили некоторые гены с повышенной экспрессией в возбуждающих нейронах у мозга новорожденного или более зрелого, и другие, которые оказались более заметными в тормозящих нейронах. Можно предположить, что оба типа нервных клеток могут способствовать нарушению нервно-психического развития.
«С помощью наших генетических тестов мы обнаружили, что это не просто один из основных типов клеток, вовлеченных в аутизм, а скорее множество нарушений в развитии мозга и в нейрональной функции, которые могут привести к аутизму», − говорит соавтор и автор для корреспонденции Джозеф Буксбаум (Joseph Buxbaum), директор Центра исследований и лечения аутизма Сивера в «Маунт-Синай» (Mount Sinai's Seaver Autism Center for Research and Treatment).
Для анализа исследователи оценили данные секвенирования экзомов для 11 986 случаев РАС и 23 598 контролей, зарегистрированных на десятках сайтов, входящих в Консорциум секвенирования аутизма (Autism Sequencing Consortium). Для первоначального исследования в группу были включены 6200 человек, которым провели секвенирование.
Используя вычислительную стратегию, которая объединила данные по редким вариантам и вариантам de novo, команда обнаружила как новые, так и ранее известные гены риска для РАС. Это позволило более полно характеризовать изменения в часто мутировавших генах, прежде чем анализировать гены в рамках фенотипических, функциональных и клеточных структур.
«Крайне важно, чтобы семьи детей с аутизмом и здоровые дети участвовали в генетических исследованиях, потому что генетические открытия являются основным инструментом для понимания молекулярных, клеточных и системных основ аутизма», − предполагает Буксбаум. Он отмечает: «Новые лекарства будут разработаны на основе нашего нового понимания молекулярных основ аутизма».
Среди других результатов исследователи отметили, что мутации de novo, приводящие к дефекту белка, сниженные в эволюционно ограниченных генах, были выявлены примерно в два раза чаще у женщин с РАС, несмотря на повышенную распространенность этого заболевания у мужчин. Это согласуется с ранее предложенной «моделью защитного эффекта для женщин» − представлением о том, что для возникновения симптомов РАС у женщин может потребоваться большая наследственная предрасположенность, чем у мужчин.
С точки зрения фенотипа команда определила 53 гена, которые имеют варианты de novo и встречаются у людей с РАС и высокими оценками коэффициента интеллекта, и 49 генов, которые, как оказалось, более склонны к изменению у лиц, страдающих РАС и с более низкими средними оценками IQ. Последний набор пересекался с генами, ранее идентифицированными в исследованиях задержки нервно-психического развития.
«РАС− ассоциированные гены распределены по спектру фенотипов и селективного давления», − отметили авторы. «С одной стороны, гаплонедостаточность генов приводит к серьезной задержке развития с нарушением когнитивных, социальных и грубых двигательных навыков, что приводит к негативному отбору. С другой стороны, генная гаплонедостаточность приводит к РАС, и это менее значительное участие других фенотипов развития и селективного давления».
С помощью данных секвенирования РНК, охватывающих десятки тканей, протестированных для проекта экспрессии генотипа-ткани (Genotype-Tissue Expression project), исследователи обнаружили, что у 58 из генов, связанных с РАС, была отмечена внутриутробная экспрессия в развивающейся коре головного мозга. В то же время, два десятка генов были функционально связаны с нейронной сетью и, как правило, имеют более выраженную кортикальную экспрессию на постнатальных стадиях развития.
«Различные виды экспрессии генов и нейронных связей могут отражать два различных периода восприимчивости к РАС во время развития или один период восприимчивости, когда оба функциональных набора генов высоко выражены в середине-конце эмбрионального развития», − предполагают авторы.
Источник перевода: genomeweb.com
