Как отмечают ученые в исследовании, опубликованном в Nature Genetics, они использовали нокаутных мышей для определения роли гена X-хромосомы UTX в развитии острого миелоидного лейкоза. В своих прошлых работах команда изучала мутации UTX, приводящие к потере функции гена при лейкозах и других видах рака. Результаты этих экспериментов подтверждают, что UTX, который кодирует гистоновую H3K27-специфическую деметилазу, может снизить риск развития лейкемии.
Данный протективный эффект, по-видимому, не является следствием ферментативной активности продукта гена UTX. Связанный с ним каталитически неактивный продукт гена Y-хромосомы под названием UTY показал защитную функцию у мышей с нокаутом UTX. Последующие протеомные и геномные эксперименты команды на мышиных моделях и клеточных линиях человека у мужчин с ОМЛ предполагают, что как ген Х-хромосомы UTX, так и ген Y-хромосомы UTY могут снижать риск развития ОМЛ.
«Известно, что мужчины часто утрачивают Y-хромосому в своих клетках по мере их старения, однако значение этого процесса до конца неясно», - сказал в своем заявлении один из соавторов Брайан Хантли (Brian Huntly), научный сотрудник, занимающийся вопросами гематологии и стволовых клеток в Кембриджском университете. «Наше исследование подтверждает гипотезу о том, что потеря Y-хромосомы может увеличить риск развития рака и описывает механизм того, как это может произойти».
В своей работе Хантли и его коллеги использовали метод секвенирования экзома у нокаутных мышей мужского и женского пола, у которых отсутствовала одна или обе копии гена UTX.
Так же ученые заявляют, что мутации в каталитическом домене UTX так же играют роль и при других видах лейкоза, например, при остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе (Т-ОЛЛ). «Мутации UTX в Т-ОЛЛ практически всегда встречаются у самцов, что подтверждает тот факт, что данный ген не подвергается инактивации Х-хромосомы, поэтому у самок с потерей функции гена UTX только на одной аллели сохраняется его экспрессия.
В экспериментах с мышиной моделью для исследования ОМЛ команда обнаружила, что ген Y-хромосомы UTY, несмотря на отсутствие каталитической активности его белка, может снизить риск лейкемии.
С помощью секвенирования РНК, ChIP-seq, ATAC-seq и других методов, исследователи подробно рассмотрели природу изучаемых процессов в гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках у нокаутных мышей и мышей дикого типа. Они также использовали систему редактирования генома CRISPR / Cas9, чтобы «вырезать» необходимые гены.
Эти и другие эксперименты выявили каталитически независимую природу онкосупрессии гена UTX.
Исследование опубликовано в журнале Nature Genetics. DOI 10.1038/s41588-018-0114-z
