В новом исследовании с использованием данной модели ученые Массачусетского технологического института и Института биомедицинских исследований Уайтхеда (Whitehead Institute for Biomedical Research) определили физические взаимодействия между белками и ДНК, которые помогают объяснить, почему эти капли, стимулирующие транскрипцию близлежащих генов, как правило, группируются вдоль конкретных участков ДНК, известных как гены-усилители (энхансеры). Энхансерные области не кодируют белки, а участвуют в регулировке других генов.
«Это исследование представляет собой принципиально новый подход к пониманию неясных аспектов генетического контроля», - говорит Ричард Янг (Richard Young), профессор биологии MIT и член Института Уайтхеда.
Янг - один из главных авторов открытия, работающий совместно с Филлипом Шарп (Phillip Sharp), профессором MIT и членом Института интегративных исследований рака им. Дэвида Г. Кока Массачусетского технологического института (MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research) и Арупом К. Чакраборти (Arup K. Chakraborty), профессором химических технологий Роберта Т. Хаслама (Robert T. Haslam Professor in Chemical Engineering), профессором физики и химии, членом Института медицинской техники MIT (MIT's Institute for Medical Engineering) и Института Рагона при Массачусетском Главном Госпитале, Массачусетском технологическом институте и Гарварде (Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard).
Студент магистратуры Кришна Шринивас (Krishna Shrinivas) и постдок Бенджамин Сабари (Benjamin Sabari) являются главными авторами статьи, которая опубликована в Molecular Cell 8 августа.
«Биохимическая фабрика»
Клетки в организме имеют схожие геномы, но некоторые клетки, такие как нейроны или кардиомиоциты, экспрессируют разные наборы генов, что позволяет им выполнять свои специализированные функции. Предыдущие исследования показали, что многие из генов, расположенных вблизи супер энхансеров, связываются с белками, называемыми факторами транскрипции, стимулирующими копирование соседних генов в РНК.
Около трех лет назад Шарп, Янг и Чакраборти объединили усилия для попытки моделирования взаимодействий, которые происходят в энхансерах. В 2017 году в статье, опубликованной в Cell, основываясь на вычислительных методах, авторы предположили, что в этих участках факторы транскрипции образуют капли, называемые фазово-разделенными конденсатами. Подобно каплям масла, взвешенным в салатной заправке, эти конденсаты представляют собой скопления молекул, которые образуют отдельное клеточное пространство, но не имеют мембраны, отделяющей их от остальной части клетки.
В научной статье, опубликованной в 2018 году, исследователи определили, что эти динамические капельки образуются на суперэнхансерах. Состоящие из групп факторов транскрипции и других молекул, эти капли притягивают ферменты, такие как РНК-полимеразы, которые необходимы для копирования ДНК в информационную РНК, сохраняя транскрипцию в определенных местах.
«Мы демонстрируем, что в механизме транскрипции образуются жидкие капли в определенных регуляторных участках нашего генома, однако мы не до конца понимаем, как и почему эти капли биологических молекул конденсируются только вокруг определенных точек нашего генома», - рассуждает Шринивас.
Исследовательская группа высказала мнение, что слабые взаимодействия между неупорядоченными участками факторов транскрипции и другими транскрипционными молекулами наряду со специфическими взаимодействиями между факторами транскрипции и конкретными элементами ДНК, могут определять, образуется ли конденсат на определенном участке ДНК. Биологи сосредоточили внимание на взаимодействиях типа «замок-и-ключ» между жестко структурированными участками белка, чтобы объяснить большинство клеточных процессов, но более поздние данные показывают, что слабые взаимодействия между гибкими участками белка также играют важную роль в клеточной деятельности.
С помощью экспериментального метода и компьютерного моделирования в исследовании было выявлено, что совокупность сил слабых взаимодействий вместе с взаимодействиями факторов транскрипции ДНК позволяют определить, образуется ли конденсат факторов транскрипции в определенном месте генома. Различные типы клеток продуцируют различные факторы транскрипции, которые связываются с различными энхансерами. Когда множество факторов транскрипции группируется вокруг таких же усиливающих агентов, слабые взаимодействия с большей вероятностью приводят к образованию мельчайших частиц. При достижении критической пороговой концентрации образуются конденсаты.
«Создание этих локальных высоких концентраций в переполненной среде клетки позволяет нужному материалу быть в нужном месте в нужное время для активации гена», - делится Сабари. «Наше исследование вызывает бурный интерес к вопросу о том, как определенные участки генома способны выполнять этот трюк».
Эти капли формируются от нескольких секунд до минут, они появляются и исчезают в зависимости от потребностей клетки.
«Это биохимическая фабрика по требованию, на которой клетки могут появляться и исчезать, когда им это нужно», - утверждает Чакраборти. «Когда определенные сигналы образуются в нужном локусе, образуются конденсаты, которые концентрируют все молекулы транскрипции. Транскрипция происходит, и когда клетки выполняют эту задачу, они избавляются от них».
Новый взгляд
В 2018 году в исследовании Национальной академии наук (National Academy of Sciences) было высказано предположение о том, что слабые взаимодействия между белками могут играть важную роль в эволюции. Последовательности внутренне неупорядоченных участков факторов транскрипции должны измениться лишь незначительно, чтобы развить новые типы специфической функциональности. Напротив, развитие новых специфических функций посредством взаимодействия «замок-ключ» требует гораздо более значительных изменений.
«Предполагая эволюцию биологических систем, в них отмечалась реакция на различные условия среды без создания новых генов. В отличие от плодовых мух мы не имеем больше генов, и наши функции намного сложнее», - утверждает Шарп. «Постепенное расширение и сжатие внутренне неупорядоченных областей может объяснить большую часть того, как происходит эта эволюция».
Подобные конденсаты, по-видимому, играют множество других ролей в биологических системах, предлагая новый способ для понимания организации клетки. Вместо того чтобы двигаться через цитоплазму и случайно обнаруживать другие молекулы, белки, участвующие в таких процессах, как ретрансляция молекулярных сигналов, могут временно образовывать капли, которые помогают им взаимодействовать с нужными партнерами.
«Это очень интересное открытие в области клеточной биологии», - делится Шарп. «Это совершенно новый взгляд на биологические системы, которые более ценны и значимы».
Некоторые из исследователей MIT, во главе с Янгом, сформировали компанию под названием Dewpoint Therapeutics для разработки потенциальных методов лечения широкого спектра заболеваний, используя клеточные конденсаты. Есть новые доказательства того, что раковые клетки используют конденсаты для контроля наборов генов, которые способствуют развитию рака, и конденсаты также были связаны с нейродегенеративными нарушениями, такими как боковой амиотрофический склероз и болезнь Гентингтона.
Исследование финансировалось Национальным научным фондом (National Science Foundation), Национальным институтом здравоохранения (National Institutes of Health) и грантом Института интегративных исследований рака им. Дэвида Г. Коха.
Источник перевода: sciencedaily.com
