Omar Kantidze et al. / Nature Communications, 2019
В человеческом геноме ДНК при помощи белковых комплексов организована в структурные домены, которые облегчают активацию транскрипции генов и их взаимодействие с удаленными регуляторными элементами — энхансерами. Такая трехмерная организация, в частности, важна для активации онкогенов — генов, избыточная функция которых приводит к злокачественной трансформации клетки. Подавление активации онкогенов лежит в основе механизма действия некоторых противоопухолевых препаратов.
Относительно недавно открытые кураксины, родственные противомалярийному препарату хинакрину, работают в том числе путем подавления удаленного взаимодействия энхансеров с онкогенами, выяснили ученые из Института биологии гена РАН, биофака МГУ и Института биоорганической химии РАН под руководством Сергея Разина. Работа была выполнена в сотрудничестве с американскими центрами изучения рака Fox Chase и Roswell Park при поддержке Российского научного фонда, РФФИ, американского Национального института рака, компании «Инкурон» и ряда других организаций.
В качестве объекта исследования авторы работы выбрали группу онкогенов семейства MYC, экспрессия которых наиболее чувствительна к действию кураксинов. На двух раковых клеточных линиях ученые показали, что активация MYC зависит от удаленных энхансеров, а на in vitro модели — что кураксин CBL0137 нарушает взаимодействие энхансера с промотором («включателем» транскрипции) гена.
Глобальное исследование структуры хроматина (ДНК-белкового комплекса ядра) методом Hi-C в присутствии кураксина CBL0137 обнаружило нарушение общей трехмерной структуры генома и изменение границ транскрипционно активных доменов. Наблюдаемое нарушение активации онкогенов, по-видимому, происходит благодаря глобальной перестройке контактов между участками хроматина, что приводит к разрушению взаимодействия ген-энхансер.
Изменение плотности контактов между участками хроматина под действием CBL0137 (внизу)
Omar Kantidze et al / Nature Communications 2019
Кроме того, перестройка генома привела к снижению экспрессии полутора тысяч генов, четверть которых необходима для жизнедеятельности клетки. Этот факт также объясняет токсичность кураксина для раковых клеток.
В предыдущих исследованиях ученые показали, что кураксины нарушают взаимодействие ДНК с нуклеосомами и препятствуют работе транскрипционного комплекса FACT в раковых клетках. Однако новый механизм, ранее не описанный для противоопухолевых препаратов, затрагивает изменение физических свойств хроматина — по-видимому, кураксин делает ДНК-белковые нити более жесткими, в том числе за счет удаления белка CTCF, и не дает им изгибаться и образовывать контакты.
Класс противоопухолевых препаратов под названием кураксины был разработан и исследуется с участием российской компании Инкурон и американской Cleveland Biolabs, Inc. В настоящее время самая перспективная молекула из этой группы, вещество под номером CBL0137, успешно прошла доклинические испытания, и в 2019 году должны начаться очередные исследования ее эффективности на пациентах с меланомой.
Источник: nplus1.ru
