Понимание взаимодействия генов - ключ к персонализированной медицине

Понимание взаимодействия генов - ключ к персонализированной медицине

Взаимодействия генов определяют восприимчивость к заболеваниям и ответ на лечение.
Ученые описывают новый способ для изучения функций генов - не изолированный, ген за геном, а как сеть, который позволит понять, как множественные гены и генетический фон влияют на наследование признаков.
 56 •
  0
08.04.2019

Когда в 2003 году был завершен проект «Геном человека», он стал предпосылкой к радикально новой идее - идее персонализированной медицины, в которой информация о риске развития заболевания и применении соответствующего лечения будут извлечены из генетического кода человека. По мере того, как все большее количество людей прошли процедуру секвенирования генома, в поле зрения начинали попадать гены, связанные с болезнями. Это, несомненно, верно, но было выявлено много сложностей.

Шестнадцать лет спустя было проведено исследование генома десятков тысяч людей методом секвенирования, но сделать выводы о состоянии их здоровья из полученных данных оказалось очень серьезной проблемой. «Частично причина может заключаться в том, что наследование признаков происходит способами, которые не совсем ясны», - пишут исследователи Центра Доннелли для ведущего биомедицинского журнала Cell.

«Все данные, полученные при секвенировании генома, подчеркивают сложность наследования для человеческого генофонда», - говорит Бренда Эндрюс (Brenda Andrews), профессор Университета и директор Центра клеточных и биомолекулярных исследований Доннелли в Университете Торонто (U of T's Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research), ведущий автор, ее лаборатория изучает взаимодействия генов. «Простая идея одного гена, ведущего к одной болезни, будет скорее исключением, чем правилом», - говорит она.

Эндрюс и Чарльз Бун (Charles Boone), которые также являются главными авторами, занимают должности профессоров в Центре Доннелли Университета Торонто на кафедре молекулярной генетики, а также имеют звание старших научных сотрудников программы по изучению генных сетей в Канадском институте перспективных исследований (Canadian Institute for Advanced Research), которым Бун руководит.

В Исследованиях полногеномных ассоциаций или GWAS, изучающих геномы групп больных людей и сравнивающих их со здоровыми, были обнаружены тысячи мутаций или генетических вариантов, которые наиболее характерны для болезни. Большинство вариантов встречаются при распространенных заболеваниях, которые поражают большие группы населения, но их последствия могут быть незначительными и трудно выявляемыми. Например, вместо единого гена сердечных заболеваний или шизофрении может существовать множество комбинаций генетических изменений, распространенных по всему геному, которые повышают или понижают восприимчивость человека к этим заболеваниям.

Огромное генетическое разнообразие в человеческой популяции в большей степени влияет на наследование признаков, в то время как факторы окружающей среды, такие как питание и образ жизни, еще больше усложняют дело.

В некоторых случаях одна вариация гена может быть чрезвычайно мощной и вызывать заболевание, как это наблюдается при муковисцидозе, гемофилии и других наследственных синдромах. Но даже два человека с одним и тем же заболеванием могут испытывать совершенно различную степень тяжести течения болезни, которую в настоящее время невозможно определить по их геномам. Удивительно, благодаря секвенированию были выявлены люди, которые являются носителями мутации, но остаются совершенно здоровыми. Предположительно они защищены другими, пока неизвестными вариациями генов в их геномах.

«Было бы проще, если бы одна конкретная мутация все время приводила к болезни X, но чаще всего это не так», - говорит Майкл Костанцо (Michael Costanzo), старший научный сотрудник лаборатории Буна и один из авторов статьи. «Понять эффект комбинаций вариантов действительно сложно. Мы подозреваем, что это конкретные наборы мутаций в геноме, которые действительно влияют на исход заболевания», - говорит Костанцо. «То, как гены взаимодействуют друг с другом, важно, и, учитывая наше нынешнее понимание взаимодействия ген-ген, это не проблема, которую легко решить, прочитав отдельные последовательности генома».

Так как большинство методов анализа генома не имеют статистической силы, числовыми методами тяжело выявить несколько генов, определяющих болезнь. Часто применяемый расчет исследователей из Института Брода (Broad Institute) в Бостоне гласит, что для идентификации одной пары генов, лежащих в основе заболевания, порядка полумиллиона пациентов должны были бы пройти исследование своих геномов методом секвенирования, а еще полмиллиона здоровых людей – выступить контрольной группой. «Если большинство генетических заболеваний связаны с комбинациями генов, сбор достаточного количества данных о пациентах для поиска этих взаимодействий является огромной проблемой», - говорит Костанцо.

Генетические взаимодействия - что это такое и как их можно идентифицировать?

«Концепция генетического взаимодействия проста, но физиологические последствия могут быть скрыты глубоко», - пишут авторы. Говорят, что два гена взаимодействуют, если совокупный результат их дефектов больше или меньше, чем ожидалось от их индивидуальных результатов. Например, человек, несущий мутацию или в гене А, или в гене В, может быть здоров, но если и А, и В не работают, возникает болезнь.

Исследования простейших модельных организмов - в первую очередь дрожжей - показали, как тысячи генов объединяются в функциональные группы внутри сети. Из этого возникли основные выводы, позволяющие исследователям предсказывать функцию гена и его относительную важность для здоровья клетки на основе ее положения в сети. В исследованиях также была выявлена идентичность так называемых «генов-модификаторов», которые могут подавлять эффект повреждающих мутаций, и влияние генетического фона на наследование признаков.

Эти исследования основаны на способности ученых отключать гены в точных комбинациях, чтобы найти те, которые работают вместе. Однако для человеческих генов такие инструменты начали существовать совсем недавно.

Теперь все изменилось благодаря инструменту редактирования генов CRISPR, с помощью которого человеческие гены можно легко отключить в любой комбинации. Хотя карты генома пока не существует, ранние работы показывают, что те же принципы, обнаруженные в модельных организмах, применимы и к генам человека. Это уже помогает выявить функцию менее изученных генов человека и то, как они связаны с болезнью. И с новыми вычислительными подходами становится возможным интегрировать результаты, полученные от модельных организмов, с данными, применимыми к человеку, чтобы получить более значимое представление о здоровье из геномной информации.

Генетические взаимодействия и терапия рака

В отличие от здоровых клеток, раковые клетки не способны сдерживать свой рост и накапливают мутации в своих генах. Эту особенность можно использовать для создания терапии. Знание того, как взаимодействуют гены при раке, открывает перспективы для разработки селективных препаратов, которые убивают только больные клетки, а здоровые оставляют невредимыми.

«Рак - это заболевание, одной из причин которого является наследственность, и в конечном счете содержимое раковой клетки является продуктом мутаций, которые происходят в ее геноме, и мы хотим понять этот процесс»,-говорит Джейсон Моффат (Jason Moffat), автор статьи и профессор молекулярной генетики в Центре Доннелли, чья лаборатория использует CRISPR для отображения генетических взаимодействий в раковых клетках. «С CRISPR мы можем начать систематически отображать, как гены взаимодействуют в раковых клетках аналогично тому, как генетики отображали генетические взаимодействия в дрожжах», - говорит он.

Эта работа может выявить различные виды терапии для различных форм заболеваний. Цель состоит в том, чтобы найти препарат, который будет взаимодействовать с мутацией, встречающейся только при определенном типе рака. В результате лекарственный препарат смог бы с высокой точностью оказать повреждающий эффект на больные клетки с меньшей вероятностью развития побочных эффектов, чем при химиотерапии или радиотерапии.

Знание генетических взаимодействий также поможет пролить свет на то, почему так много одобренных лекарств от рака работают лишь у некоторых пациентов, но не у всех.

«Мы больше не можем думать о генах изолированно», - говорит Бун. «Мы должны начать рассматривать вариации нескольких генов как основной компонент генетического заболевания, потому что эти комбинации будут разными для разных людей, и эти конкретные комбинации могут не только глубоко влиять на восприимчивость к заболеваниям, но и, вероятно, диктовать новые персонализированные методы лечения».

Источник перевода: www.sciencedaily.com


Партнеры

Все партнеры