Почему слишком активная репарация ДНК может повредить ткани

Почему слишком активная репарация ДНК может повредить ткани

Ферменты системы репарации ДНК помогают клеткам пережить повреждение их геномов, которое возникает из-за воздействия побочных продуктов клеточной активности или токсинов окружающей среды. Однако в некоторых случаях репарация ДНК может стать опасной для клеток, вызывая воспалительный процесс, приводящий к серьезному повреждению тканей.
 27 •
  0
25.02.2019

Профессор Массачусетского технологического института (MIT) Леона Самсон (Leona Samson) определила, что воспаление является ключевым компонентом повреждения клеток фоторецепторов в сетчатке мышей. Около 10 лет назад она вместе с коллегами обнаружила, что сверхактивная инициация систем репарации ДНК может привести к повреждению сетчатки и слепоте у мышей. Ключевой фермент в этом процессе, известный как AAG гликозилаза, может также нанести вред и другим тканям, когда он становится гиперактивным.

«Несмотря на тот факт, что воспаление возникает для вашей защиты, оно может стать вредным, когда излишне активизируется», - сообщает Самсон, почетная профессор биологии и биологической инженерии и главный автор исследования.

AAG гликозилаза помогает восстановить ДНК после повреждения, вызванного классом соединений, известных как алкилирующие агенты, которые обычно используются в качестве химиотерапевтических препаратов, а также содержатся в загрязнителях, таких как табачный дым и выхлопные газы. По словам профессора Самсон, повреждения сетчатки от этих веществ не наблюдались у людей, но алкилирующие средства могут вызывать аналогичные повреждения в других тканях человека. Новое исследование, которое демонстрирует гибель клеток от избыточной активности AAG, предлагает возможные варианты лечения с целью предотвратить такое повреждение.

Мариакармела Аллокка (Mariacarmela Allocca), бывший постдок MIT, является ведущим автором исследования, опубликованного в выпуске Science Signaling от 12 февраля 2019 года. Технический помощник MIT Джошуа Корриган (Joshua Corrigan), бывший постдок Апротим Мазумдер (Aprotim Mazumder) и бывший технический помощник Кимберли Фэйк (Kimberly Fake) также являются авторами статьи.

Порочный круг

В исследовании 2009 года Самсон и ее коллеги обнаружили, что относительно низкий уровень воздействия алкилирующего агента приводит к очень сильным повреждениям сетчатки у мышей. Алкилирующие агенты вызывают специфические нарушения ДНК, а AAG гликозилаза инициирует ее восстановление. Однако, некоторые клетки, например, мышиные фоторецепторы, имеют более высокие уровни AAG, и избыточная активность этого фермента запускает в них цепь реакций, которые в конечном итоге приводят к гибели клеток.

В новом исследовании ученые хотели выяснить, как именно это происходит. Они знали, что AAG проявлял повышенную активность в пораженных клетках, но они не имели точного представления о том, как это приводит к гибели клеток, каков ее тип. Изначально исследователи подозревали, что это был апоптоз – запрограммированный тип гибели клеток, при котором умирающая клетка постепенно разрушается и поглощается другими.

Тем не менее, вскоре они нашли доказательства того, что большую часть повреждений составляет другой тип гибели клеток - некроз. Когда AAG начинает пытаться восстановить повреждение ДНК, вызванное алкилирующим агентом, он отсекает так много поврежденных оснований ДНК, что гиперактивирует фермент, называемый PARP, который вызывает некроз. В это время погибшие клетки распадаются, их содержимое выходит наружу, что предупреждает иммунную систему о том, что что-то не так.

Рис. 1. Слева фоторецепторные клетки сетчатки, подвергавшиеся серьезному повреждению после обработки алкилирующим агентом. Это повреждение усугубляется действием фермента репарации ДНК AAG. Справа фоторецепторные клетки без фермента AAG выглядят нормальными после обработки алкилирующим агентом.

Один из белков, секретируемых умирающими клетками, известный как HMGB1, стимулирует выработку химических веществ, привлекающих иммунные клетки, называемые макрофагами. Они способны проникать через слой фоторецепторов сетчатки, где продуцируют активные формы кислорода - молекулы, которые также наносят повреждения и усиливают воспалительный процесс. Это, в свою очередь, вызывает еще большее повреждение ДНК, что вновь активизирует AAG.

«Это сильно усугубляет ситуацию, так как гликозилаза AAG будет реагировать на повреждения, вызванные воспалением. Таким образом, возникнет порочный круг, и репарация ДНК будет все больше вызывать дегенерацию и некроз в слое фоторецепторов», - отмечает профессор Самсон.

Ничего из этого не происходит у мышей, у которых отсутствует AAG или PARP, так же, как и в других клетках глаза или в большинстве других тканей организма.

«Меня удивляет, насколько это зависит от локализации. Другие клетки сетчатки не затрагиваются, хотя они должны получать такое же количество повреждений ДНК. Таким образом, одно из объяснений, возможно, заключается в том, что они не экспрессируют AAG, в то время как фоторецепторные клетки это делают», - заключает профессор Самсон.

«Такие молекулярные исследования очень интересны, поскольку они помогают изучить патогенез повреждений сетчатки», - говорит Бен Ван Хаутен (Ben Van Houten), профессор фармакологии и химической биологии в Университете Питтсбурга, который не принимал участия в исследовании. «Репарация ДНК имеет важное значение для правильного наследования генетического материала клетки. Однако само действие некоторых ферментов репарации ДНК может привести к образованию токсичных промежуточных соединений, которые усугубляют воздействие внешних агентов».

Различные эффекты

Исследователи также обнаружили, что воспаление и некроз сетчатки были больше выражены у самцов мышей, чем у самок. Они подозревают, что эстроген может влиять на активность PARP и, следовательно, может помочь подавить механизм, который ведет к воспалению и гибели клеток.

Лаборатория профессора Самсон ранее обнаружила, что активность AAG также может усилить повреждение мозга мышей при инсульте. Это же исследование показало, что активность AAG уменьшает воспаление и повреждение тканей печени и почек после кислородной недостаточности. AAG-обусловленная гибель клеток также наблюдалась в мозжечке мышей, некоторых клетках поджелудочной железы и костного мозга.

Эффекты повышенной активности AAG мало изучены на людях, но есть доказательства того, что у здоровых людей уровень данного фермента широко варьирует. Это позволяет предположить, что он может оказывать различное влияние на разных людей. «Мы думаем, что в организме человека есть клетки, которые реагируют так же, как фоторецепторы мыши», - говорит профессор Самсон. «Просто это может быть совсем другой тип клеток».

Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья.

Перевод студента 6 курса ФГБОУ ВО ПИМУ Дениса Черневского.

Источник sciencedaily.com

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры