Гонадный мозаицизм предполагает, что мутация поражает только те клетки, которые в дальнейшем должны дифференцироваться в гонады, то есть мутация будет содержаться в половых клетках, а соматические клетки индивида будут абсолютно нормальными. Недавние исследования выявили мутации de novo, повреждающие гены (DNM), по крайней мере, в 10–30% случаев расстройств аутистического спектра (ASD). Также они подтвердили, что число DNM увеличивается в зависимости от возраста отца во время зачатия. DNM, определяемые у потомства, но не обнаруживаемые ни у одного из родителей, могут иметь различное происхождение. Хотя классически считается, что это происходит в оплодотворенной яйцеклетке на одноклеточной стадии, наиболее вероятно, что это произойдет либо постзиготически у потомства, либо у родителя, либо в гонаде, либо в виде мозаицизма. DNM, которые происходят во время эмбриогенеза родителя, вызывают мозаицизм в соматических, половых или обоих типах клеток и остаются в течение всей жизни, но могут быть не обнаруживаемыми или едва обнаруживаемыми в крови. Знания о частоте и механизмах возникновения гонадных мутаций были расширены благодаря оценке множественных передач DNM в семьях, где приблизительно 1,3% DNM являются общими для братьев и сестер.
Авторы статьи набрали восемь семей из когорты ASD, где каждый отец согласился предоставить образец спермы для секвенирования. Используя 30-кратное секвенирование всего генома (WGS) из крови, ученые определили 912 de novo однонуклеотидных вариантов (dSNVs) у 14 потомков. Затем были выделены сперматозоиды из эякулятов и проведено 200 × WGS на отцовской крови и сперматозоидах, чтобы определить, какие dSNV обнаруживались в сперматозоидах на основании трех или более считываний. Было обнаружено 23 dSNV, которые также были обнаружены в отцовской крови или сперме.
Используя соотношение между мутантными и эталонными показателями в крови и сперме, ученые определили четыре класса dSNV: детектируемые только в сперматозоидах (SDO); обнаруживаемые в сперме в 3 раза чаще, чем в крови (SDE); одинаковая частота в сперматозоидах и крови (SBE); обнаруживаемая только в крови (BDO). Из 23 вариантов 34,8, 30,4, 26,1 и 8,7% составили SDO, SDE, SBE и BDO соответственно. Из 23 вариантов 20 находились в отцовской хромосоме (40% SDO, 35,0% SDE, 25,0% SBE и 0% BDO).
«Таким образом, паттерны мозаицизма сперматозоидов могут оказать влияние на клиническое консультирование двумя способами. Во-первых, прямая оценка ранее переданных патогенных вариантов в отцовской сперме позволяет предположить риск рецидивов. Во-вторых, даже без какого-либо предыдущего риска или семейной истории будущие отцы могут захотеть узнать свой риск передачи варианта ребенку, используя секвенирование спермы», - пишут авторы статьи.
Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine.
Источник: evogenlab.ru
