Несколько неврологических и психиатрических заболеваний, включая расстройства аутистического спектра и шизофрению, связаны с мутациями в TCF4, гене, играющем важную роль в развитии мозга. Факторы транскрипции регулируют включение или выключение других генов, поэтому их присутствие или отсутствие может давать «эффект домино» в развивающемся эмбрионе. Тем не менее, на сегодняшний день мало известно о том, что происходит с мозгом человека, когда в TCF4 появляются мутации.
Учёные UCSD сосредоточились на синдроме Питта-Хопкинса, расстройстве аутистического спектра, вызванном мутациями в TCF4.
«В ходе исследования мы получили нейропрогениторные клетки (от англ. Progenitor – предшественник) из фибробластов кожи детей с синдромом Питта-Хопкинса», – пишут авторы.
Существующие мышиные модели этого синдрома не могут точно имитировать пациентов, поэтому команда UCSD создала исследовательскую модель на человеке.
«Даже без микроскопа можно определить, в каком органоиде мозга имеется мутация», – пояснил старший автор исследования Алиссон Р. Муотри (Alysson R. Muotri), PhD, профессор Школы медицины UCSD, директор Программы стволовых клеток Калифорнийского университета (UCSD Stem Cell Program) и член Сэнфордского консорциума по регенеративной медицине (Sanford Consortium for Regenerative Medicine).
Органоиды с мутацией в гене TCF4 были значительно меньше нормальных, а многие из обнаруженных клеток были не нейронами, а их предшественниками (нейропрогениторными клетками). Эти простые клетки должны размножаться, а затем созревать до специализированных клеток мозга, но в мутировавших органоидах на каком-то этапе этого процесса произошел сбой.
Серия экспериментов показала, что мутация TCF4 привела к нарушению регуляции генов SOX и пути Wnt, двух важных молекулярных сигнальных путей, направляющих эмбриональные клетки на размножение, созревание до нейронов и миграцию в нужный отдел головного мозга.
«Мы были удивлены, увидев такие серьёзные и разноплановые проблемы развития клеток. Это заставило нас задуматься, о том, что мы можем предпринять, чтобы справиться с этой ситуацией», – сообщил первый автор Фабио Папес (Fabio Papes), PhD, доцент Университета Кампинаса (University of Campinas).
Команда протестировала две различные стратегии генной терапии для восстановления функции гена в тканях головного мозга. Оба метода привели к эффективному повышению уровня TCF4.
«Тот факт, что мы можем исправить один ген, и вся нейронная система восстановится, в том числе и на функциональном уровне, просто поразителен, – сообщил Муотри. – Для детей с синдромом Питта-Хопкинса и их близких любое улучшение моторно-когнитивных функций и качества жизни будет стоить того, чтобы попробовать новую терапию».
«По-настоящему выдающимся в этой работе является то, что учёные не ограничиваются лабораторными исследованиями и прилагают все усилия, чтобы полученные результаты можно было применить в клинической практике», – отметила Одри Давидоу (Audrey Davidow), президент Исследовательского фонда Питта-Хопкинса. «Это гораздо больше, чем просто блестящая научная статья; это показатель того, чего можно достигнуть хорошо отработанной практикой, и как можно изменить жизнь людей к лучшему».
Источник: evogenlab.ru
