У людей с длительным кислотным рефлюксом пищевод Барретта может развиваться в качестве защитного механизма слизистой оболочки, при этом деформации часто сопровождаются мутациями ДНК. У большинства пациентов такое состояние имеет доброкачественное течение и не требует лечения. Но примерно у 5% пациентов оно прогрессирует и приводит к аденокарциноме пищевода.
Хотя рак пищевода встречается относительно редко (в США диагностируется около 20 000 новых случаев в год), он имеет очень агрессивное течение — пятилетняя выживаемость составляет 20%.
«При прогрессирующей аденокарциноме пищевода возможности лечения весьма ограничены. Если удаётся обнаружить опухоль, когда она ещё мала, шансы вылечиться существенно возрастают», – говорит Томас Полсон (Thomas Paulson), PhD, старший научный сотрудник лаборатории Грейди (Grady Lab).
Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона ещё в начале 1980-х годов запустил проект, направленный на изучение особенностей этиологии и прогрессирования пищевода Барретта. Но все предыдущие исследования генетических факторов развития пищевода Баррета и рака пищевода были направлены на идентификацию изменений в конкретных генах. Сегодня технологические возможности позволяют учёным оценить изменения любых участков ДНК. В проведённом исследовании были проанализированы данные секвенирования генома 427 образцов тканей, полученных от 40 человек со стабильным пищеводом Барретта и 40 пациентов с аденокарциномой пищевода.
Учёные рассматривали как небольшие изменения последовательности ДНК, которые затрагивали всего несколько букв, так и перестройки больших фрагментов. Первые выводы показали, что пищевод Барретта почти всегда сопровождается множеством генетических мутаций, которые не влияют на вероятность развития рака в дальнейшем.
«Мы поняли, что мутации множества генов, связанных с развитием рака, мало влияют на риск возникновения опухоли пищевода», – сказала Пэтти Галипо (Patty Galipeau), руководитель научных проектов в области здравоохранения в лаборатории Гэвина Ха (lab of Gavin Ha).
Далее был выделен ген TP53, ассоциированный с развитием рака. Он кодирует белок, который регулирует важные клеточные процессы, в том числе клеточный рост, распознавание повреждённой ДНК и её восстановление. Это один из наиболее часто мутирующих генов при всех видах рака. Однако команда обнаружила, что у некоторых пациентов, являющихся носителями мутаций гена TP53, заболевание не развивается. Дальнейшие исследования подтвердили, что идея о том, что любое изменение TP53 может привести к аденокарциноме пищевода, слишком упрощена. Многое зависит от того, в одной или двух копиях гена произошла мутация.
«Гомозиготные мутации гена TP53 встречались у большинства пациентов с аденокарциномой пищевода. Наличие мутаций в двух копиях гена позволяет предполагать, что человек подвержен высокому риску развития рака. Также надо учитывать, что и гетерозиготные мутации могут приводить к прогрессированию пищевода Барретта», – сказал Полсон.
Участники исследования, у которых рак быстро прогрессировал, имели мутации гена TP53 в большей части клеток, у них были поражены более крупные участки тканей по сравнению с локализованными поражениями у пациентов без выраженной прогрессии. Если повреждены обе копии гена TP53, восстановить нормальную структуру ДНК почти невозможно, что приводит к делециям, дупликациям и транслокациям больших фрагментов ДНК. Таким образом учёные поняли, что ДНК клеток пациентов с раком пищевода подвергается крупным сложным перестройкам.
Несмотря на то, что полученных результатов пока недостаточно для изменения диагностических стратегий, в работе есть важные идеи, которые следует учитывать при дальнейших исследованиях, например, при разработке лабораторных тестов на биомаркёры и создании диагностических шкал оценки риска развития рака пищевода.
Сейчас группа учёных под руководством ведущего автора исследования Сяохун Ли (Xiaohong Li), PhD, работает над алгоритмом, который поможет оптимизировать программу скрининга рака пищевода. В настоящее время команда пытается создать скрининговый тест на основе свободноциркулирующей ДНК, попадающей в кровь из клеток пищевода Барретта. С помощью него можно будет выявлять пациентов с высоким риском развития рака. Это позволит избежать инвазивных вмешательств.
Учёные также надеются, что полученные результаты помогут другим исследователям. Они считают, что обнаруженные генетические изменения отражают механизмы эволюции клеток при борьбе со стрессовыми условиями и их негативными последствиями.
«Это исследование подчёркивает, что мутации часто являются тканеспецифичными, но не всегда приводят к развитию рака», – говорит Галипо.
Источник: evogenlab.ru
