Нейроны восстановили ДНК в горячих точках

Нейроны восстановили ДНК в горячих точках

Нейроны после деления восстанавливают повреждения ДНК в горячих точках репарации, которые сохраняются в разных клетках, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Science. Эти точки в основном располагались в активных генах, которые были связаны со сплайсингом и нейродегенеративными заболеваниями. Такие результаты ученые получили при помощи нового подхода к исследованию репарации ДНК, который они назвали Repair-seq. Исследование позволяет лучше понять специфику защиты ДНК у нейронов и возможные механизмы развития заболеваний мозга.
 102 •
  0
08.04.2021

ДНК в клетках человека животных довольно часто повреждается из-за воздействия внешних и внутренних факторов: ошибок ферментов, излучения, свободных радикалов внутри ядра и других. ДНК повреждается десятки тысяч раз в день, что очень опасно для клетки — разрывы приводит к нарушениям матричных процессов и гибели клетки. Чтобы избежать негативных последствий повреждений, в клетке существуют системы репарации — ферменты, которые восстанавливают разные типы разрывов и нарушений в структуре нуклеотидов. Обычно для этого участок с повреждением удаляется, а на его месте заново строится правильный.

При этом большинство систем репарации активны во время репликации (удвоения) ДНК для последующего деления клетки. Поэтому особенно тяжело справляться с разрывами тем клеткам, которые редко (или вообще не) делятся. К ним в первую очередь относятся нейроны — самые долгоживущие клетки человеческого организма. Однако до сих пор процессы репарации в нейронах изучались мало.

От редактора

За неделю до выхода в журнале Science статьи, о которой идет речь в этой заметке, очень похожее исследование было опубликовано в Nature — о нем мы тоже писали. В нем авторы использовали такой же метод поиска повреждений в ДНК, поэтому в заметке словосочетание "новый метод" следует воспринимать как условность, ведь две научные группы представили его почти одновременно. Интересно, тем не менее, что результаты применения метода в двух исследованиях отличаются: в более раннем авторы указывают на бó‎льшую активность репарации в регуляторных элементах, а в исследовании из этой заметки — в активно транскрибируемых областях. Результаты не обязательно противоречат друг другу, поскольку анализ последовательностей группы проводили по-разному.

Биологи из Института биологических исследований Солка под руководством Дилана Рейда (Dylan A. Reid) и Патрика Рида (Patrick J. Reed) разработали новый подход к изучению репарации в нейронах, основанный на внедрении меченого нуклеотида в места повреждений. Они получили из стволовых клеток человека нейроны, добавили к ним 5-этинил-2’-гидроксиуридил (EdU) и подождали, пока тот встроится в ДНК в процессе репарации. ДНК нейронов просеквенировали и определили в ней места повреждений. Свой метод биологи назвали Repair-seq.

По сравнению с другими клетками в нейронах оказалось довольно много районов, прошедших репарацию. При этом они возникали не случайно, а в горячих точках — местах, которые сохранялись в разных клетках. Из них 23,5 процента находились в открытых областях, которые активно транскрибируются. При этом исследователи отмечают, что многие из них были и в промоторах — сайтах посадки ферментов транскрипции на ДНК, которые по своим свойствам похожи на другие регуляторные элементы (энхансеры). Примерно 67 процентов всех сайтов репарации (а не только горячих точек) приходились на гены, особенно с высоким уровнем транскрипции в нейронах.

Исследователи также провели анализ 3D-структуры генома, чтобы оценить контакты между участками ДНК. Такие контакты играют важную роль во взаимодействии генов и соответствующих регуляторных элементов и напрямую влияют на активность генов. Внутри областей с большим количеством контактов между участками (топологически-ассоциированных доменов или ТАДов) уровень репарации был примерно одинаковым, но большее количество восстановленной ДНК было среди «активного» А-компартмента.

Биологи проанализировали гены, в которых репарация проходила чаще, чем в других. Оказалось, что к ним относились те, что связаны со сплайсингом и нейродегенеративными заболеваниями (в том числе с болезнью Альцгеймера). Интересно, что сайты репарации располагались поблизости с сайтами метилирования ДНК, которое считается биологическими часами из-за связи со старением. Исследователи предполагают, что изменения в метилировании с возрастом способны смещать горячие точки репарации, из-за чего связанные с болезнями гены накапливают больше ошибок и нейроны гибнут. Новый метод позволит исследовать с новой стороны как нейродегенеративные заболевания, так и процессы репарации в других клетках-долгожителях.

Исследования специфики работы нейронов позволяет разобраться в механизмах развития заболеваний мозга и другим ученым. Так, например, недавно биологи разобрались в механизме возбуждения нейронов предрасположенных к шизофрении пациентов. Они тоже получили нейроны из стволовых клеток и показали, что в их мембранах нарушена работа кальциевых каналов. 

Источник: nplus1.ru

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры