Из Чебоксарского филиала МНТК «Микрохирургии глаза» им. академика С.Н. Федорова в ФГБНУ «МГНЦ» была направлена пациентка с диагнозом врожденная аниридия. Причиной аниридии в большинстве случаев является мутация гена PAX6, однако ее обнаружить не удалось. Возникла непростая ситуация: у пациентки яркая клиническая картина, однако причина ее развития неизвестна. Исследователи лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» предположили, что мутация возникла не в гене PAX6, а в другом гене, который никто ранее не связывал с врожденной аниридией.
Благодаря финансированию Министерством науки и высшего образования государственного задания «Изучение генетических основ и разработка диагностических протоколов наследственной патологии переднего отрезка глаза» в ФГБНУ «МГНЦ» стало возможным проведение более широких генетических обследований пациентов, у которых не обнаружена генетическая причина заболевания при таргетном исследовании отдельных генов. Исследование ДНК пациентки подтвердило догадку ученых: выяснилось, что к развитию заболевания приводит новая мутация в гене CRYAA. Ранее патогенные варианты в этом гене были описаны только у больных с врожденной катарактой.
— Еще один такой случай был описан в 1988 году, — рассказывает один из авторов статьи, к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ, Андрей Марахонов, - к сожалению, нам не удалось связаться с теми, кто описал его. В 2018 году мы представили свой доклад с описанием нового глазного фенотипа на Европейской конференции по генетике человека (ESHG, European Society of Human Genetics), при этом выяснилось, что испанские коллеги наблюдали пациента с такой же клинической картиной. Они обнаружили у него мутацию de novo (вновь возникшую мутацию), в том же гене, что и мы, но в соседнем нуклеотиде. В человеческом геноме 3 миллиарда нуклеотидов, и вероятность возникновения такой мутации – 10-8, а вероятность двух таких событий во всем мире – 10-16.
Патогенный вариант в гене CRYAA, обнаруженный научными сотрудниками лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» и их испанскими коллегами, ранее не был описан в литературе и возник у пациентов de novo, то есть родители пациентов не были носителями патогенного варианта.
- Обнаруженная мутация приводит к тому, что белок кристаллин, формирующий хрусталик глаза, оказывается нефункциональным, - объясняет Андрей Марахонов. - Мы предполагаем, что это нарушает формирование хрусталика в процессе развития эмбриона. Нарушение развития хрусталика, афакия, влечет за собой нарушение развития радужной оболочки – аниридию, и уже это, в свою очередь, приводит к тому, что глазное яблоко в целом не развивается, приводя к микрофтальму. Обнаружение новой патогенной мутации в неменьшей степени заслуга врачей-офтальмологов, которые обратили внимание на этот случай и смогли заподозрить генетическую природу заболевания.
Теперь сведения об этой мутации занесены в базы данных, и врачи, столкнувшиеся с пациентом со схожей клинической картиной, смогут выяснить причину заболевания.
- Если к офтальмологам обратится пациент со схожей клинической картиной, они будут знать, что это наследственное заболевание, и необходимо направить пациента к генетикам. Для биоинформатиков это повод начать рассматривать ген CRYAA при диагнозах, нетипичных для мутаций этого гена. Обычно его включают в анализ при катаракте, но, как показал наш опыт, его необходимо исследовать и при различных дефектах радужной оболочки, - рассказал Андрей Марахонов.
Для пациентов сведения о патогенности новой мутации означают возможность предотвратить повторение таких случаев в семье – для этого им необходимо будет прибегнуть к методам дородовой диагностики.
