Нанокомплексы с CRISPR облегчили симптомы болезни Альцгеймера у мышей

Нанокомплексы с CRISPR облегчили симптомы болезни Альцгеймера у мышей

Корейские ученые смогли внести мутации в ДНК зрелых нейронов в мозге мышей с моделью болезни Альцгеймера и смягчить тем самым симптомы заболевания у взрослых животных. Сделать это удалось при помощи нанокомплексов с белком Cas9, «заряженным» против гена, участвующего в развитии болезни, которые вводили мышам в мозг. Статья опубликована в журнале Nature Neuroscience.
 43 •
  0
13.03.2019

Несмотря на то, что причиной развития нейродегенеративных заболеваний далеко не всегда становятся мутации в ДНК, ученые рассматривают направленное управление экспрессией генов в нейронах как перспективное средство облегчения симптомов этих болезней. К примеру, подавление экспрессии генов хантингтина (в другой транскрипции — гентингтин) и атаксина-2 при помощи антисмысловых олигонуклеотидов остановило нейродегенерацию у животных с атаксией и болезнью Хантингтона. А выключение гена в мозге при помощи системы редактирования генома CRISPR-Cas9 избавило животных от некоторых симптомов аутизма.

В новой работе ученые из южнокорейского Университета Донгук выбрали в качестве модели нейродегенеративного заболевания болезнь Альцгеймера и продемонстрировали, что внесение мутации в ДНК зрелых нейронов при помощи системы CRISPR-Cas9 может остановить развитие заболевания.

В основе патогенеза болезни Альцгеймера лежит образование амилоидных бляшек из небольшого белка под названием бета-амилоид. Он образуется из белка-предшественника с участием фермента бета-секретазы. Исследователи предположили, что снижение в мозге экспрессии гена Bace1, кодирующего бета-секретазу, поможет предотвратить накопление бета-амилоида.

Для этого авторы работы попытались выключить Bace1 при помощи CRISPR-Cas9 в гиппокампе модельных животных — трансгенных мышей 5XFAD, несущих в геноме несколько «семейных» мутаций, приводящих к болезни Альцгеймера. Систему редактирования генома в готовом виде доставляли непосредственно в мозг путем инъекции. Чтобы белок Cas9, заряженный направляющей РНК против гена Bace1, мог проникнуть в нейроны, его смешивали с амфифильным пептидом R7L10. Получившиеся нанокомплексы кололи в мозг мышам. Предварительно ученые проверили на клеточных линиях и репортерном гене, что система работает как задумано.

Снижение экспрессии бета-секретазы (красным) после редактирования (нижняя панель)