Мутация помешала клеткам тимуса воспитать лимфоциты

Мутация помешала клеткам тимуса воспитать лимфоциты

Описана новая мутация, приводящая к тяжелому комбинированному иммунодефициту. По результатам исследования, опубликованного в Science Immunology, поломка гена PAX1 мешает нормальному развитию клеток эпителия тимуса. В результате они неспособны контролировать созревание Т-лимфоцитов и те формируются в недостаточном количестве или получаются нефункциональными. Для лечения таких пациентов авторы статьи предлагают вместо традиционной пересадки костного мозга использовать пересадку тканей тимуса.
 132 •
  0
01.03.2020
Yamazaki et al. / Science Immunology, 2020

Тяжелый комбинированный иммунодефицит — редкая наследственная болезнь, при которой человек становится крайне восприимчив ко всем инфекциям. Причина кроется в мутациях, затрагивающих ключевые для работы лимфоцитов гены вроде генов комплекса гистосовместимости или рецепторов интерлейкинов. Эту болезнь лечат трансплантацией костного мозга: в организм пациента подсаживаются стволовые клетки крови без мутаций и они дают начало здоровой популяции иммунных клеток. Если подходящего донора не находится, дети обычно умирают в течение первого года жизни, хотя известен случай, когда ребенок прожил 12 лет, — все это время он находился в абсолютно стерильных условиях.

Иногда — даже если проблем с донором нет — обновление клеток иммунитета не помогает. Это обусловлено характером мутации: она «ломает» не сами лимфоциты, а вспомогательные клетки, которые помогают им созреть. К таким «нянькам» относятся клетки тимуса, — железы, в которой проходит детство Т-лимфоцитов.

Ясухиро Ямазаки (Yasuhiro Yamazaki) из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и его коллеги исследовали шесть таких случаев и нашли общую проблему. Секвенировав экзомы трех пациентов они выяснили, что у тех сломаны обе аллели гена PAX1. Он относится к семейству тканеспецифичных транскрипционных факторов, играющих важную роль в развитии. Конкретно этот ген включается в глоточных карманах зародыша, из которых потом формируется тимус и ряд других органов. Дополнительные исследования остальных пациентов подтвердили, что и у них есть мутация в этом гене.

Все дети принадлежали к трем родственным группам, у каждой из которых сломался свой участок гена PAX1. В пяти из шести случаев родители детей приходились друг другу родственниками и несли в своем геноме одну и ту же рецессивную мутацию, которая перешла у ребенка в гомозиготное состояние.

Чтобы понять как мутации в гене PAX1 связаны с тяжелым комбинированным иммунодефицитом исследователи сымитировали развитие больных и здоровых клеток тимуса in vitro. Взяв у пациентов клетки, они перепрограммировали их в стволовые, а затем при помощи коктейлей из факторов роста заставили дифференцироваться в эпителиальные клетки тимуса. Оказалось, что активность ряда генов здоровых и мутантных клеток эпителия сильно отличается. Среди них оказались гены FOXN1 и его мишень DLL4 — при отключении которого Т-клетки теряли способность дифференцироваться.

Таким образом мутация в гене PAX1 повлекла за собой некорректное развитие клеток эпителия тимуса, изменения в активности их генов, и итоге эпителий тимуса не смог курировать развитие Т-лимфоцитов. Для пациентов с такими мутациями авторы предлагают альтернативный способ лечения — пересадку тимуса, после которой здоровые клетки эпителия смогут воспитывать Т-лимфоциты как надо.

В созревании Т-лимфоцитов участвует не только эпителий, но разные сорта иммунных клеток. Недавно исследователи составили атлас клеток тимуса и проследили за их активностью на протяжении жизни. Всего они обнаружили порядка сорока популяций клеток, отличающихся между собой активностью генов.

Источник: nplus1.ru

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры