Синдром Горлина - это генетическое мультисистемное заболевание; он также называется синдромом базальноклеточного невуса. Синдром имеет аутосомно-доминантное наследование с высокой пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Основной причиной заболевания является гетерозиготная мутация в гене онкосупрессора PTCH1. Многие типы мутаций могут привести к синдрому, в том числе сдвиг рамки считывания, миссенс, нонсенс и мутации сплайсинга. У 30% пациентов нет семейного анамнеза.
Основной возраст возникновения этих опухолей - 25 лет, число их может варьировать от нескольких до тысяч. В процесс могут быть вовлечены многие системы, такие как скелет (раздвоенные, сросшиеся или отсутствующие ребра, врожденные аномалии позвонков, кифосколиоз), стоматологическая система (кисты, одонтогенные опухоли, эктопия зубов), центральная нервная система (кальцификация головного мозга, врожденная гидроцефалия) и глаза (катаракта, колобома, микрофтальмия, косоглазие). Фенотип пациентов с синдромом является своеобразным: у них присутствует гипертелоризм, широкий нос, выступающие лобные бугры, ладонно-подошвенные дискератозы и макроцефалия.
Синдром микроделеции 9q22.3 - это заболевание, связанное с синдромом Горлина. Это синдром делеции смежных генов, и основными генами, участвующими в этом, являются PTCH1 и FANCC. Клинические проявления сходны с таковыми при синдроме Горлина, но дополнительными признаками могут быть краниосиностоз, обструктивная гидроцефалия, макросомия и умственная отсталость.
«В нашем случае это 11-летняя девочка, ее генеалогический анамнез был без особенностей, а ее родители не являются кровными родственниками. Беременность протекала без особенностей, роды на 41 неделе. Ее масса тела при рождении составляла 4,880 кг, рост составлял 57 см, и ее родители сообщили, окружность головы также была выше нормы. В возрасте 1 месяца ей поставили диагноз: краниосиностоз всех швов, ей сделали операцию в возрасте 7 месяцев. В 2 года у нее был диагностирован правосторонний пузырно-мочеточниковый рефлюкс, в то время как почечная функция была нормальной. Когда ей было 6 лет, у нее возникло несколько кист челюсти, подтвержденных гистологическим исследованием. Ортопедическая оценка показала пяточно-ладьевидный синостоз, а также были выявлены нарушения на рентгенографии позвоночника. Физикальное обследование в 9 лет показало макроцефалию, широкий лоб, гипертелоризм, и маленький рот. Ее вес составлял 54 кг, рост -153,5 см, а окружность головы - 57,8 см», - пишут авторы статьи.
Из-за наличия краниосиностоза, чрезмерного роста и уже проведенного анализа генов FGFR3 и FGFR2, результат которого был отрицательным, первой диагностической гипотезой исследователей стал синдром микроделеции 9q22.3. Чтобы подтвердить эту гипотезу, была проведена сравнительная геномная гибридизация (aCGH). Неожиданно результат анализа оказался нормальным. Другой диагностической гипотезой был синдром Горлина. По этой причине был выполнен анализ гена PTCH1 с помощью секвенирования следующего поколения. Этот анализ показал дублирование c.1502A в экзоне 6. Это изменение вызывает мутация сдвига рамки считывания, которая приводит к образованию преждевременного стоп-кодона. Эта мутация никогда ранее не описывалась в литературе, но мутации в той же области были описаны как патогенетические варианты.
«Это первый случай пациента с точечной мутацией PTCH1 и фенотипом синдрома микроделеции 9q22.3», - сообщают авторы исследования.
Ученые создали таблицу сравнения признаков при данных патологиях (таблица 1 ). Было предположено, что выявленная мутация может привести к нарушению правильного развития черепа и что образование патологического белка может способствовать дополнительным фенотипическим признакам, таким как краниосиностоз, о котором в литературе сообщается при синдроме делеции 9q22.3.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать эту связь. В любом случае, это открытие может улучшить понимание роли PTCH1, особенно в отношении синдромального краниосиностоза.
Исследование опубликовано в журнале Molecular Genetics & Genomic Medicin.
