Исследователи используют CRISPR-редактирование генов для лечения смертельных заболеваний легких до рождения

Исследователи используют CRISPR-редактирование генов для лечения смертельных заболеваний легких до рождения

Используя CRISPR-редактирование генов, команда из Детской больницы Филадельфии (Children's Hospital of Philadelphia - CHOP) и Penn Medicine предотвратила на модели животных смертельную болезнь легких, при которой мутация вызывает смерть в течение нескольких часов после рождения. Это исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, показало, что внутриутробное редактирование может стать новым многообещающим подходом к лечению заболеваний легких до рождения.
 269 •
  0
22.04.2019
Клетки легких, отредактированные CRISPR (зеленые) с флуоресцентным белком. Большинство являются альвеолярными клетками 2 типа.
Предоставлено: Penn Medicine.

 «У развивающегося плода есть много особых свойств, которые делают его привлекательным пациентом для терапевтического редактирования генов», - заявил со-руководитель исследования Уильям Х. Перанто (William H. Peranteau), доктор медицинских наук, исследователь в Центре исследований плода CHOP, детский и фетальный хирург в Центре диагностики и лечения плода CHOP. «Кроме того, крайне интересна способность вылечить или облегчить заболевание с помощью редактирования генов в середине или конце беременности, то есть до рождения и до появления необратимой патологии. Это особенно значимо для заболеваний, которые поражают легкие, чья функция становится жизненно важной сразу после рождения». 

Заболевания легких, которые команда надеется излечить - врожденные заболевания, такие как дефицит белка сурфактанта, альфа-1-антитрипсина и муковисцидоз – они характеризуются дыхательной недостаточностью при рождении или хроническим заболеванием легких с небольшим количеством вариантов лечения. Около 22% всех случаев госпитализации в педиатрическую больницу вызваны респираторными нарушениями, а врожденные причины респираторных заболеваний часто приводят к летальному исходу, несмотря на успехи в лечении и более глубокое понимание их молекулярных причин. Поскольку легкое является барьерным органом при прямом контакте с внешней средой, целенаправленная доставка средств исправления дефектных генов является привлекательной терапией.

«Мы хотели узнать, сможет ли это вообще работать», - сообщил один из руководителей исследования Эдвард Э. Морриси (Edward E. Morrisey), доктор философии, профессор сердечно-сосудистой медицины в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании. «Хитрость заключалась в том, чтобы направить механизм редактирования генов на клетки-мишени, которые выстилают дыхательные пути легких».

Исследователи показали, что точная доставка терапевтических агентов для CRISPR-редактирования генов в амниотическую жидкость во время развития плода приводит к целенаправленным изменениям в легких у мышей. Они внедрили генные редакторы в развивающихся мышей за четыре дня до их рождения, что аналогично третьему триместру у людей.

Клетки, которые показали наибольший процент редактирования, представляли собой альвеолярные эпителиальные клетки и секреторные клетки, выстилающие дыхательные пути легких. В 2018 году команда, возглавляемая Морриси, определила родословную альвеолярного эпителиального предшественника (alveolar epithelial progenitor - AEP), которая применима для большой популяции клеток, называемых клетками альвеолярного типа 2. Эти клетки вырабатывают легочный сурфактант, который уменьшает поверхностное натяжение в легких и удерживает их от разрушения при каждом вдохе. AEP представляют собой стабильный тип клеток в легких и очень медленно изменяются, но после повреждения быстро размножаются, чтобы восстановить слизистую оболочку альвеол и, следовательно, газообмен.

Во втором эксперименте исследователи использовали пренатальное редактирование генов, чтобы уменьшить тяжесть интерстициального заболевания легких, дефицита сурфактантного белка C (surfactant protein C - SFTPC), в мышиной модели, которая имеет общую с человеком вызывающую болезнь мутацию, обнаруженную в гене SFTPC. Без редактирования 100% мышей с этой мутацией умирают от дыхательной недостаточности в течение нескольких часов после рождения. Пренатальное редактирование гена для инактивации мутантного гена SFTPC привело к улучшению морфологии легких и выживаемости более 22% животных.

Будущие исследования будут направлены на повышение эффективности редактирования генов в эпителиальной оболочке легких, а также на оценку различных механизмов, способных доставить технологии редактирования генов в легкие. «Также изучаются различные методы редактирования генов, которые однажды смогут исправить точные мутации, наблюдаемые при генетических заболеваниях легких у детей», - отметил Морриси.

Морриси сотрудничал в недавнем исследовании, проведенном Перанто и Kiran Musunuru (Kiran Musunuru), доктором медицинских наук, доцентом сердечно-сосудистой медицины в Penn. В нем демонстрируется возможность редактирования гена в утробе матери для спасения летального метаболического заболевания печени на мышиной модели - впервые внутриутробное CRISPR-опосредованное редактирование генов предотвращало летальное нарушение обмена веществ у животных. Перанто говорит, что «нынешнее исследование является проверкой концепции, определяющей захватывающие будущие перспективы пренатального лечения, включая редактирование генов и заместительную генную терапию для лечения врожденных заболеваний».

Источник перевода: www.sciencedaily.com

Консультанты:
Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры