Учитывая выявленные гендерные и генные различия в риске развития рака, синдром Линча в целом, лучше рассматривать как общий термин для трех-четырех клинически различных синдромов, с различными тактиками для консультирования, наблюдения и лечения, пишут авторы.
Опубликованное в журнале Genetics in Medicine исследование описывает анализ данных из базы данных проспективного синдрома Линча (PLSD). Хотя исследователи и добились значительных успехов в понимании генетической основы наиболее распространенного наследственного ракового синдрома, но на данный момент отсутствуют точные знания о том, как варианты генов MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 влияют на риск и исход рака.
По мнению авторов работы, неожиданные результаты предшествующих исследований включали доказательства того, что носители мутаций в генах MLH1 и MSH2 имеют значительный риск развития колоректального рака в течение всей жизни, несмотря на регулярно проводимую колоноскопию. Укороченные интервалы между колоноскопиями, по-видимому, также не снижают эту частоту, что позволяет предположить, что текущая практика наблюдения и удаления предраковых поражений не всегда улучшают прогноз у этих людей.
Предыдущие исследования базы данных PLSD также показали, что у людей с мутацией в гене PMS2, не увеличивается риск рака до 40 лет.
В своем исследовании международная группа, возглавляемая исследователями из Университетской больницы Осло (Oslo University Hospital), Медицинской школы Кардиффского университета (Cardiff University School of Medicine) и Хельсинкского университета (University of Helsinki), проспективно рассчитывала риск заболеть раком по генам в комбинированной когорте из 6350 субъектов из базы данных. Целью ученых было оценить постонкологическую выживаемость более тщательно, чем в предыдущих ретроспективных исследованиях.
Среди 6 350 носителей синдрома Линча (с вариантами ошибок репарации, подтвержденными как класс 4 или 5 в базе данных the International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors database) было 1808 проспективно наблюдаемых раковых заболеваний.
Отражая ранее полученные данные, риск развития колоректального рака на протяжении жизни у носителей патогенных мутаций в генах MLH1 и MSH2 в когорте составлял 50 %, несмотря на то, что пациенты проходили колоноскопию с удалением полипов, вызывающих подозрение. Как у мужчин, так и у женщин с этими мутациями отмечался повышенный риск развития рака мочевыводящих путей и верхних отделов желудочно-кишечного тракта в старшем возрасте, причем мужчины с мутациями MSH2, в частности, демонстрируют повышенный риск развития рака простаты.
«Будущие исследования должны быть направлены на устранение причин продолжающихся проявлений колоректального рака при синдроме Линча (СЛ), несмотря на профилактическую колоноскопию и профилактику и лечение тех видов рака, у которых по-прежнему плохой прогноз», - пишут авторы.
Риск рака молочной железы был одинаковым при мутациях во всех четырех генах СЛ, что представляет собой относительно незначительное увеличение по сравнению с зарегистрированными общепопуляционными рисками.
Однако комбинированный анализ обнаружил, что у женщин-носителей мутаций в генах MLH1, MSH2 и MSH6 значительно возрастает риск развития гинекологического рака, начиная с 40 лет. Важно отметить, что мутации в гене MSH6 не соответствуют столь же высокому риску колоректального рака у мужчин, и составляет всего 18 %. Это свидетельствует о признаке зависимом от половой принадлежности с относительно низкой пенетрантностью у мужчин, что может привести к тому, что семьям не удастся обнаружить их в семейной истории.
«Поскольку только у небольшого числа мужчин с [патогенными вариантами MSH6] будут развиваться онкологические заболевания, ассоциированные с СЛ, то «пропущенные поколения» будут обычным явлением. Такие семьи не определяются эффективно по текущим клиническим критериям для СЛ, которые предполагают высокую пенетрантность для обоих полов», пишут авторы статьи.
«Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах системы репарации ДНК при раке эндометрия, как это приятно для колоректального рака, может обеспечить более эффективную стратегию для выявления таких семей», - добавили они.
Особенно примечательно, что риск развития рака для носителей патогенных мутаций в гене PMS2 начинает увеличиваться только после 50 лет и даже тогда относительно незначительно.
«Мы пришли к выводу, что патогенные варианты PMS2 вызывают редкий онкологический синдром с рецессивным типом наследования у детей и подростков, но риск развития рака у гетерозигот молодого и среднего возраста не повышается, а так же остается неопределенным у пожилых людей», пишут авторы
Обобщенные результаты демонстрируют, что необходимы улучшения в клинической оценке и терапии людей с синдромом Линча. «Доступные клинические подходы для идентификации СЛ и критерии классификации патогенности вариантов гена MMR были разработаны при условии, что все патогенные варианты имеют высокую пенетрантность. Это не относится ни к патогенным вариантам гена MSH6 у мужчин, ни к носительству патогенных вариантов гена PMS2 у любого пола», заявляют авторы.
Заглядывая в будущее, исследователи предложили откорректировать термин «синдром Линча», чтобы охватить четыре клинически различных наследственных синдрома риска развития рака. Ученые утверждают, что носители мутации PMS2 не должны группироваться вместе с носителями патогенных вариантов MLH1 и MSH2, так как генетическое консультирование, так и клиническое ведение будут отличаться для этих двух групп. Мутации гена MSH6 могут также оправдывать определенные стратегии наблюдения для носителей данного генотипа.
Между тем, авторы сообщили, что сайт PLSD теперь включает алгоритм расчета риска рака, основанный на результатах, представленных на этой неделе, что позволяет прогнозировать оставшийся пожизненный риск развития рака у любого пациента с СЛ, исходя из возраста, пола и генетического варианта.
Источник: https://www.genomeweb.com
