Тернистый путь информации о сытости
Пищевое поведение – сложный механизм, который регулируется на нескольких уровнях:
кора головного мозга: здесь происходит осознание чувства голода и сытости;
гипоталамус: координирует кору головного мозга и периферические ткани;
периферические ткани: сигнализируют в ЦНС о состоянии гомеостаза.
Нельзя сказать, что какой-то из этих уровней является ключевым, поскольку вся система регуляции представляет собой отлаженный механизм, и нарушение на любом из них приводит к сбою всей системы.
До этого момента мы говорили о нарушениях центральной регуляции пищевого поведения на уровне «гипоталамус – кора головного мозга».
Сегодня мы поговорим о нарушениях на уровне «периферические ткани – гипоталамус». Значимую роль именно в этой цепочке играют лептин (ген LEP, 7 хромосома, «фактор ожирения»), рецепторы к лептину (ген LEPR, 1 хромосома), пропротеин конвертаза 1 (ген PCSK1, 5 хромосома), проопиомеланокортин (ген POMC, 2 хромосома).
Лептин – это гормон, который синтезируется адипоцитами в ответ на прием пищи. После приема пищи он достигает рецепторов, чувствительных к лептину (LEPR), которые находятся на нейронах дугообразного ядра гипоталамуса, а именно на POMC-нейронах, а также на отдельных нейронах, которые экспрессируют NPY (нейропептид Y). На POMC-нейроны лептин действует стимулирующе и приводит к активации пропротеин конвертазы 1 (PC 1), которая «разрезает» проопиомеланокортин (POMC), вследствие чего из него образуется альфа- меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH). Он, в свою очередь, стимулирует MC4R рецепторы нейронов паравентрикулярного ядра, что приводит к выработке мозгового нейротрофического фактора мозга (BDNF), который передает в кору головного мозга информацию о сытости.
Параллельно с этими процессами в нейронах, экспрессирующих NPY и AGRP, лептин ингибирует синтез одноименных орексигенных пептидов, что подавляет голод. Интересно, что лептин, рецепторы к нему и POMC и PC1 не только участвуют в регуляции чувства голода/насыщения, но и модулируют синтез тиротропина, соматотропина, гонадотропина и кортикотропина. PC1 также катализирует превращение инсулина из проинсулина.
Гадание по фенотипу
Исходя из этих сложных взаимосвязей, можно представить фенотипы пациентов, которые имеют мутации генов LEP, LEPR, POMC, PC1. То есть пациенты с мутациями одного из этих генов будут иметь сходные признаки:
Ожирение с первых лет жизни из-за нарушения пищевого поведения;
Гипогонадотропный гипогонадизм (снижение уровня ЛГ и ФСГ) – замедление полового созревания;
Центральный гипотиреоз;
Недостаточность соматотропного гормона – уменьшение Т-клеток, частые инфекционные заболевания.
Но при этом каждый из обладателей одной из этих мутаций будет иметь определенные специфические симптомы. У пациентов с полной недостаточностью POMC наблюдается дефицит АКТГ, что может привести к серьезной адреналовой недостаточности. Дефицит PC1, вызванный мутацией одноименного гена, может вызывать постпрандиальную гипогликемию, связанную с аккумуляцией проинсулина, а также нарушение кишечной абсорбции, что может привести к диарее (возможно, это связано с нарушением синтеза прогастрина и проглюкагона).
Описаны клинические случаи пациенток с мутациями LEP, LEPR: они имели ИМТ около 70 кг/м2, пубертат у них наступал позже, однако эти женщины вынашивали беременность без метаболических осложнений.
Также описаны случаи недостаточности POMC: такие пациенты имели яркие фенотипические особенности - очень светлую кожу, рыжие волосы. В первый год жизни отмечался быстрый и значительный набор веса (98 центиль), гиперфагия, холестаз и надпочечниковая недостаточность, центральный гипотиреоз.
Описанные случаи
Клинические случаи мутаций генов LEP, LEPR, POMC, PCSK1 встречаются достаточно редко, но они крайне яркие. Мы опишем несколько клинических примеров.
Пациенты с мутацией гена LEP были описаны в 1997 году, это были брат и сестра из Пакистана. Оба ребенка были носителями гомозиготной мутации. Уровень лептина в крови составлял менее 1нг/мл (норма от 3,7-11,1 нг/мл). Оба ребенка родились в срок доношенными с нормальной массой тела. Их родители имели нормальную массу тела и при этом были гетерозиготными носителями гена. К моменту публикации статьи об этом случае девочке было 8 лет, и её вес составлял 86 кг, мальчику было 2 года, он весил 29 кг. К моменту обследования у девочки уже имелась инсулинорезистентность (инсулин 158 пмоль/л, норма до 60 пмоль/л), а у мальчика этот показатель был в норме. У обоих детей было незначительное повышение ТТГ, что свидетельствовало о дисфункции цепочки гипофиз-щитовидная железа, но клинической манифестации гипотиреоза не было. В 1997 году рекомбинантный лептин проходил клинические исследования и на тот момент был не доступен в качестве лекарственной опции.
Zhang, Y. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372, 425–432 (1994).
Интересный случай мутации гена LEPR был описан в алжирской семье, 3 сестры родились с нормальным весом. Однако после у всех отмечался резкий набор веса, к 5 годам каждая весила от 30 до 40 кг. На момент описания тринадцатилетняя девочка весила 159 кг (ИМТ 71,5 кг/м2 ), две девятнадцатилетние сестры весили 166 кг и 133кг ( ИМТ 65,5 кг/м2 и 52,5 кг/м2 соответственно). Уровень лептина был значительно выше нормы. Эстрадиол, лютеинезирующий гормон и ФСГ были на низком уровне, у двух девочек была аменорея, такие данные свидетельствуют о гипогонадизме центрального происхождения.
Zhang, Y. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372, 425–432 (1994).
Клинический случай пациента с дефицитом PC1: доношенная девочка 4 месяцев из турецкой семьи. Сразу после рождения у девочки развилась диарея, на 40 день после рождения она поступила в стационар, после перевода девочку на вскармливание аминоксилотной смесью сохранялась диарея 20-25 раз в день, метаболический ацидоз и дегидратация. Состояние улучшилось после перевода ребенка на безуглеводную смесь, частота стула составляла 2 раза в день. В сыворотке крови отмечался низкий уровень С-пептида и инсулина, что заставило задуматься о низком уровне фермента PC1. С 11 месяцев ребенок нормально переносит любой вид энтерального питания. На момент публикации случая ребенку было 19 месяцев, у него не отмечались признаки сахарного диабета, надпочечниковой недостаточности, первичного гипогонадизма и недостатка гормона роста. Её родители были носителями гетерозиготной мутации гена PCSK1, у девочки была гомозиготная мутация.
Haerter, Bettina et al. “Early Clinical Diagnosis of PC1/3 Deficiency in a Patient With a Novel Homozygous PCSK1 Splice-Site Mutation.” Journal of pediatric gastroenterology and nutrition 62 4 (2016): 577-80.
Пациент восьми лет с мутацией гена PCSK1, имел яркий фенотип – рыжие волосы и белую кожу, вес составлял 51 кг, в раннем постнатальном периоде была отмечена транзиторная гипогликемия, в год также отмечалась гипогликемия, гипонатриемия, была диагностирована надпочечниковая недостаточность, полное отсутствие АКТГ.
Smith, A.I. Funder, J.W. Proopiomelanocortin processing in the pituitary, central nervous system and peripheral tissues. Endocr. Rev. 9, 159–179 ( 1988).
Что делать?
Дефицит лептина при мутации гена LEP - уникальная ситуация, когда возможна заместительная терапия. FDA одобрил метрелептин - рекомбинантную метиониловую производную человеческого лептина, получаемую с помощью рекомбинантной ДНК. Это препарат для подкожных инъекций, однако, к сожалению, в России он не зарегистрирован.
При мутациях в генах рецепторов к лептину (LEPR), инъекции рекомбинантного лептина бесполезны. На данный момент разрабатывается терапия данного состояния, исследуется цилиарный нейротрофический фактор, который также участвует в регуляции пищевого поведения.
Заместительная терапия при дефиците пропротеин конвертазы 1-го типа не проводится, в данном случае на первом месте стоит коррекция кишечной мальабсорбции в раннем возрасте, поскольку именно она является причиной ранней перинатальной смерти. Для этого используется аналог GLP-2 тедуглутид (не зарегистрирован на территории РФ).
Также нет специфической терапии при дефиците POMC, в данном случае на первое место выступает коррекция адреналовой недостаточности при помощи гидрокортизона.
Во всех случаях при недостаточности того или иного гормона проводится заместительная терапия: при центральном гипотиреозе – левотироксином; при недостатке соматотропина – подкожные инъекции соматотропного гормона; при гипогонадотропном гипогонадизме - заместительная терапия половыми гормонами.
