Ранее ученым удалось разработать и усовершенствовать классификатор опухолей на основе степени метилирования генов. Классификатор поможет врачам-онкологам принимать решения о назначении неоадъювантной химиотерапии. Метилирование – это присоединение к участкам гена химических веществ - метильных групп. Они не влияют на структуру гена, но при этом «выключают» ген из работы, прекращают его экспрессию. Исследователи разделили опухоли молочной железы на гиперметилированные и умеренно метилированные - они по-разному будут реагировать на препараты неоадъювантной химиотерапии.
В этот раз в лаборатории эпигенетики МГНЦ исследовали целый ряд генов, чтобы выяснить, является ли их метилирование одной из основных причин развития злокачественной опухоли.
- В опухоли разбалансированы геном и эпигеном, возникает огромное количество новых мутаций. Традиционно считается, если ген неметилирован в нормальной ткани, но при этом метилирован в опухолях, это и есть тот самый ген, «выключение» которого «запускает» канцерогенез, - объяснил заведующий лабораторией эпигенетики МГНЦ д.б.н. Владимир Стрельников, - Есть понятие драйверных и пассажирских мутаций. Первые запускают процесс развития опухоли, а вторые не имеют прямого отношения к этиопатогенезу. Мы считаем, что есть также пассажирское метилирование - оно ни о чем не скажет врачу. Крайне важно знать о пассажирском метилировании, чтобы не допускать ошибок.
К примеру, если будет найдено аномальное метилирование нескольких генов в опухоли, и только на основе этого будет составлена панель для клинического применения, она может оказаться ошибочной, потому что на самом деле метилирование этих генов в опухоли не имеет отношения к развитию заболевания.
Внимание исследователей МГНЦ привлек ген ITGA4. Он «молчит» и в здоровых тканях, и в большинстве опухолей, но статистика показала, что его метилирование в опухоли – не просто пассажирское событие. Выяснилось, что ген гиперметилирован в опухолях одного молекулярного подтипа рака молочной железы - HER2 положительного. Этот подтип рака считается агрессивным, а его главное молекулярное событие – это аномальная активность гена HER2, продукт которого – соответствующий белок, он впоследствии формирует рецептор на поверхности опухолевых клеток. Продукт гена ITGA4 – также белок поверхностного рецептора. Оба они передают сигналы внутрь опухолевой клетки, регулируют клеточный цикл. Тот факт, что в опухолях HER2 позитивного типа ген ITGA4 метилируется, говорит о том, что регуляторные пути двух рецепторов схожи. Исследователи предполагают, что HER2 позитивной опухоли «не выгодно», чтобы ген ITGA4 экспрессировался, то есть работал. Но в таких опухолях «молчит» только одна копия гена ITGA4, а чтобы ген полностью «выключился», необходимо метилировать обе его копии.
- Мы предполагаем, что у гена HER2 нет «желания» полностью уничтожить ITGA4, ему выгодно только снизить его активность, чтобы соответствующий белок помогал в регуляции клеточного цикла. Изучая сигналы, которые идут внутрь клетки от рецепторов HER2 и ITGA4, мы можем найти дополнительные средства лечения HER2 позитивного рака, - уверен Владимир Стрельников, - Сегодня при этом подтипе рака назначается препарат герцептин, но он оказывается эффективен не во всех случаях. Оценка состояния гена ITGA4 может быть диагностическим признаком, который покажет, насколько будет
эффективным лечение герцептином в каждом конкретном случае. Во-вторых, не исключено, что, воздействуя на сигнальный путь рецептора ITGA4, мы сможем повышать эффективность терапии существующими препаратами, усиливать их действие в тех клетках, которые слабо на него отвечают.
Исследование поддержано грантом РНФ № 18-15-00430 «Метилирование ДНК в оценке ответа на неоадъювантную химиотерапию при раке молочной железы».
