«Вы можете назвать SETD1A главным регулятором», - объясняет Дэвид Панчисон (David Panchision), Ph.D., сотрудник Национального института психиатрии NIH (NIMH), который финансировал исследование. «Этот ген риска развития шизофрении кодирует фермент, который влияет на экспрессию многих других генов. У мышей неправильная версия SETD1A нарушает экспрессию генов, что не позволяет распознать гены, участвующие в развитии психического заболевания. Следует отметить, что полученные аномалии были обратимыми».
Исследователи выявили распространенные и редкие генетические варианты, которые способствуют риску развития шизофрении. Мутация в SETD1A - это один из немногих редких вариантов, которые однозначно определяют риск развития шизофрении. В то время как общеизвестные генетические варианты, связанные с шизофренией, оказывают лишь незначительное влияние на формирование риска, наличие только одной мутантной копии SETD1A достаточно для значительного увеличения риска заболевания. SETD1A играет главную роль в эпигенетической регуляции, представляющей собой включение и выключение генов в эксперименте. Мутации в SETD1A в основном были обнаружены у людей с шизофренией, что позволяет предположить, что этот редкий вариант гена может нести информацию о заболевании.
Чтобы выяснить, как такая мутация в SETD1A влияет на нейроны, связи и поведение, Гогос и его коллеги смоделировали влияние мутации на мышей, которая вдвое снижает экспрессию гена.
У генетически модифицированных мышей возникали трудности при выполнении задач, требующих навигации по лабиринту, чтобы получить награду. Эти задания способствуют проверке кратковременной памяти животных, а именно удержании информации в уме и ее поиска при выполнении определенных действий. Эта способность часто нарушается при шизофрении.
Мутация гена также нарушила работу клеточного механизма, посредством которого нейроны взаимодействуют друг с другом. Например, она замедляла развитие и деление клеток и уменьшала количество элементов, которые необходимы для преобразования химических сигналов от соседних клеток в электрические импульсы.
По мнению исследователей, являясь основой нарушения развития и функционирования нейронов, мутация SETD1A нарушает регуляцию многих других генов, с которыми он связан. Отдельные группы генов были подвержены более либо менее выраженной экспрессии, это зависело от гена. Ученые считают, что одна группа имеет общие черты с генетическими вариантами, связанными с развитием шизофрении в пирамидальных нейронах коры головного мозга, с вероятным кумулятивным воздействием на клеточную структуру и функции.
В эксперименте восстановление нормальной экспрессии SETD1A у взрослых мышей привело к восстановлению функции кратковременной памяти. Кроме того, ингибирование экспрессии гена LSD1, который противодействует SETD1A, привело к исправлению всех нарушений нейронных связей и поспособствовало улучшению поведения животных. В ходе исследования было выявлено, что многие из механизмов, характерных для мозга мышей, были сохранены эволюционно, и, вероятно, играют аналогичную роль у людей.
Как предполагают исследователи, восстановить функцию SETD1A или препятствовать развитию последствий его недостатка во взрослом мозге, под силу возможно ингибитору LSD1, это может послужить предпосылкой для создания лечения когнитивных расстройств при шизофрении.
«Хотя мутации SETD1A характерны для небольшого числа пациентов с шизофренией, многие люди с диагностированными нарушениями имеют проблемы, подобные тем, которые вызваны этой мутацией», - объясняет Гогос. «Таким образом, терапия, специфичная для SETD1A, действительно может иметь более значительные возможности для лечения шизофрении в целом».
Источник: evogenlab.ru
