Добыча генома определяет новый путь для перспективного лечения малярии

Добыча генома определяет новый путь для перспективного лечения малярии

Микроорганизмы хорошо известны биологам в роли главных инженеров полезных синтетических препаратов, но производство их очень сложно для понимания. Исследователи из Университета Иллинойса (University of Illinois) стали первооткрывателями ранее неизвестной биохимическогй реакции, подробнее изучив, как известный микроорганизм производит так называемый натуральный препарат.
 46 •
  0
13.10.2019
www.shutterstock.com

Дж. Вильям Арендс (G. William Arends), профессор молекулярной и клеточной биологии в Университете штата Иллинойс(University of Illinois) и Уильям Меткалф (William Metcalf) возглавили исследование совместно с Элизабет (Бетси) Паркинсон (Elizabeth (Betsy) Parkinson), которая в то время была постдоком. В настоящее время Паркинсон является доцентом химии в Университете Пердью (Purdue University). Меткалф, Паркинсон и другие авторы сообщили о своей работе, которая была поддержана Национальным Центром Исследования Здоровья (NIH), в Nature Chemical Biology.

Сначала ученых ждал сюрприз, когда они решили выявить, как микроорганизм, Streptomyces lavendulae, являющийся объектом для исследования, вырабатывает химическое вещество под названием фосмидомицин. Команда хотела понять, как создается этот противомикробный препарат, который эффективен против малярии, болезни, уносящей жизни сотни тысяч людей каждый год, переносчиками которой являются москиты. Как и ожидалось, S. lavendulae действительно производил противомикробное соединение, но это был не фосмидомицин.

«Самое интересное в исследовании - это когда вы задаете вопрос, и получаете совершенно неожиданный ответ», - делится Меткалф. «Но что-то получилось, как мы и ожидали, это здорово!»

Дальше ученых ждали новые сюрпризы. Команда проанализировала способность бактерии производить близкородственные молекулы дегидрофосмидомицина, известного природного продукта, который может быть даже эффективнее, чем фосмидомицин для лечения малярии. Однако гены, которые использовались S. Lavendulae для получения дегидрофосмидомицина, были совершенно не похожи на гены других микроорганизмов.

«Это очень похоже на другой класс молекул, известный нам ранее, имеющий аналогичную химическую структуру, но биосинтетический путь и гены совершенно разные», - утверждает Меткалф. «Если думать об эволюции и рассуждать, как мы пришли в этот мир, удивительно, как хороши эти молекулы, что природа самостоятельно обнаружила их множество раз».

Микроорганизмы способны производить продукты природного происхождения, такие как фосмидомицин и дегидрофосмидомицин, чтобы быть конкурентоспособными с другими микробами за пространство и возможности. Каждый натуральный продукт обработан группой белков, называемых ферментами, которые оптимизируют растущую молекулу, добавляя или удаляя атомы, чтобы изменить ее форму и активность. Микробные геномы разрознены с группами генов, кодирующих эти ферменты, одна такая группа способна произвести продукт природного происхождения.

Лаборатория Меткалфа и другие исследователи из Института геномной биологии Карла Р. Везе в Университете Иллинойса (Carl R. Woese Institute for Genomic Biology at the University of Illinois) задались целью изучить взаимосвязь между продуктами микроорганизмов и кластерами генов, которые отвечают за их производство. Поняв, как гены влияют на выработку продуктов, ученые планируют использовать секвенирование генома для открытия новых веществ, таких как фосмидомицин и сходные продукты, имеющие полезные лечебные свойства.

Больше всего Меткалфа удивило то, что привычный тип молекул был создан неизвестным кластером генов.

«Специальный применимый термин - конвергентная эволюция к химическому продукту», - повествует Меткалф. «Это говорит о том, что это действительно хорошая молекула. Природа диктует свои правила: это антибактериальное средство губительно также для возбудителей малярии и сорной травы. Оно имеет действительно много применений, и совершенно безвредно для людей, что немаловажно».

Исследователи углубились в детали нового кластера генов и химических реакций, которым способствуют ферменты. Они реконструировали и экспериментально подтвердили ряд этапов, ведущих от исходных «ингредиентов» к готовому продукту.

«Почему нас волнует, как создаются такие молекулы? Это оптимальный биоинженерный путь, к тому же очень экономически эффективный», - сам отвечает на свой вопрос Меткалф. «Это предлагает другой путь к той же молекуле, который может быть более эффективным и дешевым, но его еще предстоит изучить».

Отличительной чертой стало открытие фермента, кодируемого геном dfmD. Его название, напоминающее шифр, указывает на положения в дегидрофосмидомицин-продуцирующем кластере генов. Ученые опровергают новизну химической реакции, в которой участвует фермент.

«При разрыве двух азотосодержащих органических соединений происходит преобразование одного и окисление другого одномоментно», - повествует Меткалф. Другими словами, фермент обрывает частицу от более крупной молекулы, переворачивает ее, снова прикрепляет и корректирует полученный продукт, все эти действия происходит одновременно. Это сравнимо с работой человека, меняющего конфигурацию сиденья в минивэне.

«Иными словами, то, что делает dfmD - это химическая реакция, трудная для понимания. Во-первых, она основана на базовых законах химии, во-вторых, в природе раньше такого не было никогда», - утверждает Меткалф. «Поскольку это радикально новое явление, оно дает нам новые знания и понимание нового направления в работе».

Источник перевода: sciencedaily.com

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры