Cоздан каталог соматических мутаций некодирующих областей генома опухолей

Cоздан каталог соматических мутаций некодирующих областей генома опухолей

Команда учёных из Института исследования рака Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute) создала каталог соматических мутаций некодирующих областей генома различных опухолей.
 268 •
  0
19.04.2022
shutterstock.com

Возникновение соматических мутаций является важной отличительной чертой раковых клеток. В большинстве предыдущих работ были описаны патологические изменения, которые влияют на белок-кодирующие области генома. В новом исследовании, опубликованном в журнале Science, учёные сосредоточились на анализе соматических мутаций, возникающих в некодирующих регионах.

«Возможность изучения соматических мутаций некодирующих областей появилась недавно», – пишет ведущий автор исследования Феликс Дитлейн (Felix Dietlein), доцент Бостонской детской больницы (Boston Children's Hospital).

Используя комбинацию трёх технологических подходов, учёные проанализировали данные полногеномного секвенирования около 4 000 человек с 19 различными видами новообразований. Были выявлены мутации драйверных генов, а также регуляторных или энхансерных некодирующих областей, связанных с тканеспецифичными генами. По словам учёных, результаты их исследования позволят разработать перспективные методы диагностики и лечения рака.

Чтобы выявить мутации, команда разбила геном на интервалы размером в одну, десять и сто килобаз и провела по три анализа для каждого из отрезков. Исследователи выяснили, что частота мутаций варьирует между гетерохроматиновыми и эухроматиновыми регионами. И зависит она от типа опухоли. Затем учёные оценили влияние эпигенетических факторов на количество и сгруппированность мутаций в определённых регионах. Этот подход основан на предыдущих исследованиях консорциума Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes.

Для 19 типов опухолей удалось зафиксировать 142 мутации в кодирующих регионах, 73 в регуляторных регионах, 70 около тканеспецифичных генов и 87 в некодирующих областях.

Из 142 мутаций кодирующих регионов 93% относятся к ранее описанным, из них 96,5% входят в алгоритмы обнаружения генов-драйверов рака (MutSigCV и dNdScv). Полученные результаты, по мнению исследователей, подтверждают надёжность предложенного подхода к идентификации соматических мутаций.

Мутации регуляторных областей относились в основном к генам-супрессорам опухолевого роста. Например, обнаружены изменения вблизи гена TERT при раке мочевого пузыря, мозга, областей головы и шеи, а также около FOXA1 при раке молочной и предстательной желёз. Идентифицировано 46 мутаций в промоторных и энхансерных областях генов, связанных с развитием злокачественных новообразований, например, в промоторе FGFR2 (при раке мочевого пузыря и лёгких) и промоторах B2M, KLF6 и SRCAP (при раке лёгких).

Следующая группа включает мутации, возникающие вблизи тканеспецифичных генов. Они могут являться частью программы экспрессии, которая не связана с этиологией опухолей. По мнению учёных, это требует проведения дополнительных исследований.

Последний класс некодирующих мутаций нельзя включить ни в одну из предыдущих категорий, так как некоторые из полученных результатов довольно противоречивы. Часть мутаций зафиксирована в некодирущих областях вблизи канонических генов, таких как гены контрольной точки сборки митотического веретена MAD1L1 и MAD2L1 (при опухолях головного мозга и яичников), и вблизи NF1 (при раке молочной железы). Также при раке молочной железы обнаружены варианты, которые попали в регуляторную область вне промотора гена XBP1. С помощью CRISPR-интерференционного скрининга и репортерного анализа люциферазы учёные выяснили, что эти мутации усиливают экспрессию гена XBP1.

«Наше исследование демонстрирует, что мутации, возникающие за пределами кодирующих областей, могут быть значимыми, а их изучение поможет обнаружить новые гены, связанные с развитием опухолей. Эта работа показала, какую роль в этиологии рака могут играть некодирующие мутации. Мы уверены, что благодаря этому и другим исследованиям в будущем будут разработаны новые методы лечения рака», – отметил Дитлейн.

Источник: evogenlab.ru

Авторы:
Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры