Главной целью ученых было определить частоты выявления заболеваний с наследственной предрасположенностью у людей с патогенными генетическими вариантами, поскольку их пенетрантность не всегда ясна. В ходе исследования они обнаружили, что патогенные варианты или варианты с потерей функции приводили к развитию заболевания в среднем в 7% случаев. Однако некоторые мутации, например, в генах BRCA1 и BRCA2, показали гораздо более высокую пенетрантность. По словам авторов, эти данные могут изменить подход клиницистов к интерпретации результатов генетических тестов.
«Перед нами стояла задача — получить полезные статистические данные о влиянии известных генетических вариантов, связанных с болезнями, на индивидуальный риск», — объяснил Рон До (Ron Do), доцент кафедры генетики и геномных наук в Центре Маунт Синай.
Исследователи проанализировали данные секвенирования экзома 74 645 человек из биобанков BioMe и UK Biobank и обнаружили 5 360 вариантов, связанных с более чем 150 различными заболеваниями. Они были определены как патогенные в базе данных ClinVar или как варианты с потерей функции по биоинформатическим прогнозам. Доброкачественные варианты и с неопределенной значимостью по ClinVar были исключены, как и миссенс, синонимичные мутации и те, которые связаны с заболеваниями с рецессивным типом наследования в онлайн-каталоге OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).
Людей, данные которых хранились в биобанках, исследователи определили в группы случая или контроля на основе наличия или отсутствия диагноза с кодом МКБ-10 в их медицинских картах. Затем они оценили величину индивидуального риска для 157 различных заболеваний.
В целом 89% вариантов, патогенных или с потерей функции, имели достоверное различие (р<0,05) в величине риска при сравнении людей с вариантным и нормальным аллелем. Однако средняя пенетрантность для патогенных аллелей (вероятность того, что они были связаны с диагнозом) составила 6,9%.
«Сначала я был весьма удивлен результатами. Обнаруженные нами риски оказались ниже, чем я ожидал», — поделился До.
Тем не менее некоторые патогенные варианты и варианты с потерей функции были связаны с более высокой пенетрантностью. Этот показатель в генах из списка ACMG (ACMG 73 Genes) был выше, чем в других генах. В частности, средняя пенетрантность патогенных вариантов и вариантов с потерей функции в BRCA1 или BRCA2, ассоциированных с повышенным риском развития рака молочной железы, составила 38% (хотя отдельные варианты имели весьма широкий диапазон пенетрантности).
Исследователи отметили, что такие факторы, как возраст и этническая принадлежность, также влияют на пенетрантность. Пенетрантность вариантов, связанных с возрастными заболеваниями, например, с сахарным диабетом 2 типа, была выше среди пациентов старше 70 лет по сравнению с людьми старше 20 лет.
Полученные данные показали, что, возможно, клиницистам придется пересмотреть принципы классификации генетических вариантов. Ученые предполагают, что существующая система классификации, основанная на патогенности, должна быть обновлена и дополнена информацией о пенетрантности варианта.
«Несмотря на необходимость проведения дополнительных исследований, мы считаем, что полученные нами результаты являются важным первым шагом к тому, чтобы предоставить врачам и пациентам наиболее подробную информацию, необходимую для постановки точных диагнозов», — заключил До.
Источник: evogenlab.ru