Ученые долго искали способы понять, как Hox-гены способны создавать схему тела, и тем самым разгадать его строение.
В настоящее время международная группа исследователей из Колумбийского университета (Columbia University) и Испанского Национального исследовательского совета (Spanish National Research Council (CSIC)), располагающегося в Испании в Университете Пабло де Олавиде в Севилье (Universidad Pablo de Olavide), создала метод, который поможет систематически определять роль каждого Hox-гена в развитии плодовой мухи. Полученные результаты, которые недавно были опубликованы в Nature Communications, позволяют сделать шаг вперед для понимания процесса, являющегося одновременно неупорядоченным и точным и имеющего определенное значение для понимания не только роста и развития, но и старения и появления болезней.
«Геном, который содержит тысячи генов и миллионы букв ДНК, является самым сложным кодом, из когда-либо написанных», - утверждает Ричард Манн (Richard Mann), PhD, главный исследователь в Колумбийском Институте Мортимера Б. Цукермана Понимания Мышления и Головного мозга (Columbia's Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute) и автор статьи. «Расшифровка этого кода оказалась очень трудной, потому что эволюция создавалась сотнями миллионов лет и была порывистой. Нынешнее исследование является ключом к открытию этого кода, приближающим нас к пониманию того, как Hox-гены способны работать у здорового человека и как этот процесс нарушается при болезни».
Hox-гены являются древними, они могут быть найдены у всех видов животных, даже у примитивных медуз. У каждого организма определяются разные комбинации этих генов. Например, плодовые мухи имеют 8 Hox-генов, а человек - 39.
Работа этих генов основана на производстве специальных белков, называемых факторами транскрипции, которые работают вместе с Hox-кофакторами. Они связываются с различными сегментами ДНК, включают и выключают другие гены в нужное время, что сопоставимо с машиной Руба Голдберга микроскопического размера.
«Поскольку эти гены играют важную роль во многих аспектах развития, оказалось невероятно сложным выделить отдельные Hox-гены и проследить за их активностью с течением времени», - повествует Джеймс Кастелли-Гаир Хомбрия (James Castelli-Gair Hombría), PhD, главный исследователь в центре андалузской биологии del Desarrollo (Centro Andaluz de Biologia del Desarrollo) в Университете Пабло де Олавиде и автор статьи. «Для нас это было невероятно сложным уравнением для решения с множеством неизвестных для достижения прогресса».
Недавно везение оказалось на стороне доктора Хомбрии и его команды. Изучая генетическую активность развивающейся плодовой мухи, они наткнулись на небольшой фрагмент регуляторной ДНК, названный vvI1+2, который обладал удивительным и необычным признаком. Хотя он был активен в клетках всего тела плодовой мухи, он регулировался всеми восемью Hox-генами плодовой мухи.
«Повсеместность сегмента ДНК vvI1+2 у развивающейся плодовой мухи в сочетании с Hox-геном сделал его идеальной системой для изучения группы Hox-генов», - рассуждает Карлос Санчес-Игерас (Carlos Sánchez-Higueras), PhD, постдок в лаборатории Хомбрии и главный автор статьи. «Для единичного фрагмента мы имели идеальный инструмент, а теперь мы смогли разработать метод систематического манипулирования активностью vvI1+2 для понимания функционирования каждого Hox-гена».
Сначала доктор Санчес-Игерас совместно с доктором Манном (Dr. Mann) использовал сложную компьютерную систему под названием No Read Left Behind, или NRLB. NRLB был недавно разработан доктором Манном, его лабораторией и его сотрудниками, в том числе профессором системной биологии Колумбии Харменом Бассемейкером (Harmen Bussemaker), PhD. Эта мощная программа способна точно определить места, где факторы транскрипции связываются с участком ДНК, даже если эти участки трудно захватить. Для этого исследования ученые сосредоточили внимание на факторах транскрипции Hox и кофакторах Hox, которые связываются с vvI1+2.
«Наши труды можно сравнить с созданием дорожной карты, на которой учтены каждые участки связывания vvI1+2, это открытие могло быть применимо к живой плодовой мухе», - делится доктор Манн, который также является профессором биохимии и молекулярной биофизики Хиггинса (в системной биологии) в Колумбийском колледже врачей и хирургов Вагелоса (Columbia's Vagelos College of Physicians and Surgeons).
Используя комбинацию удивительных генетических манипуляций у живых эмбрионов мух (иными словами in vivo), вместе с передовым биохимическим и вычислительным анализом, исследователи могли бы систематически манипулировать активностью Hox-генов с невероятным уровнем точности.
«У нас была отправная точка, с которой мы могли систематически расшифровывать регуляцию Hox-генов, - повествует доктор Хомбрия, - это своего рода Розеттский камень, помогающий нам расшифровать генетику развития тела».
Выводы исследователей весьма перспективны, потому что они могут быть применены ко всему геному. Путь, который Hox-гены проходят для регулирования vvI1+2, может быть информативным для определения регуляции других ДНК Hox-генами, не только у плодовых мух, а, возможно, и у позвоночных, таких как млекопитающие и люди.
«Хотя многое в Hox-генах еще предстоит выяснить, наша работа является значительным шагом вперед», - выражает гордость Санчес-Игерас. «Наши постоянные усилия в сочетании с усилиями наших коллег помогут пролить свет на то, как вся система работает вместе в растущем эмбрионе и как это способствуют заболеванию».
Источник перевода: www.sciencedaily.com
