Во всем мире рак занимает первое или второе место среди причин смертности в возрасте до 70 лет. По оценкам исследователей, в 2020 году было зарегистрировано свыше 19 миллионов новых случаев заболевания раком и 10 миллионов смертей в связи с ним. Геном опухолевых клеток часто представляет собой сочетание нескольких тысяч генетических мутаций. Технология полногеномного секвенирования (WGS – Whole-genome sequencing) позволяет проводить комплексный анализ генома, который может выявить характерные комбинации мутаций, способствующих развитию конкретного типа рака.
«Помимо нескольких причинных драйверных мутаций WGS позволяет исследовать полный ландшафт пассажирских мутаций, описывающих процессы, которые возникли в ходе канцерогенеза. Это приводит к появлению особых паттернов, известных как мутационные сигнатуры. Именно они дают представление о воздействии окружающей среды и выявляют потенциально уязвимые пути метаболизма клетки», – прокомментировали авторы исследования.
Учёные провели анализ мутационных сигнатур 12 222 раковых опухолей, полученных методом WGS от пациентов из центров геномной медицины Национальной службы здравоохранения по всей Англии в рамках проекта Genomics England (100 000 Genomes Project). Сравнивая собственные результаты с данными WGS раковых опухолей Международного консорциума генома рака (International Cancer Genome Consortium) и Медицинского фонда Хартвига (Hartwig Medical Foundation), которые представлены в открытом доступе, исследователи провели анализ WGS в общей сложности для более 18 000 раковых опухолей.
Результаты показали, что каждый тип опухоли может иметь ограниченное число распространённых мутационных сигнатур и несколько более редких, встречающихся в популяции с низкой частотой. Благодаря огромному количеству данных, полученных с помощью WGS, исследователи смогли обнаружить мутационные сигнатуры, позволяющие определить, подвергался ли пациент в прошлом воздействию внешних канцерогенных факторов, таких как курение и ультрафиолетовое излучение, или у него имеются внутренние клеточные нарушения.
Учёные также выявили 58 новых мутационных сигнатур, из которых 40 однонуклеотидных замен (SBS – single base substitution) и 18 динуклеотидных (DBS – double base substitution), что предполагает существование причин развития рака, которые ещё не до конца ясны. «Мы объединили все тканеспецифические сигнатуры в кластеры, чтобы выявить эквивалентные, но происходящие в разных тканях мутационные процессы (т.е. эталонные сигнатуры)», – пояснили авторы. «Мы получили 82 эталонные сигнатуры SBS и 27 эталонных сигнатур DBS с высокой степенью достоверности. Затем сравнили их с известными мутационными сигнатурами, выявив 40 и 18 ранее не идентифицированных сигнатур SBS и DBS соответственно».
Команда разработала компьютерный алгоритм, который обнаруживает мутационные сигнатуры в новых образцах. «Поскольку мы осознаём растущую сложность мутационных сигнатур и хотим предоставить широкому кругу пользователей возможность выявлять их, мы разработали алгоритм под названием Signature Fit Multi-Step (FitMS). Он, используя результаты наших последних открытий, ищет сигнатуры в новых образцах, – пояснили авторы. – На первом этапе FitMS обнаруживает распространённые, органоспецифические сигнатуры; на втором – определяет, присутствует ли дополнительная редкая сигнатура».
Ник-Зайнал сообщила: «Выявление мутационных сигнатур важно, потому что они подобны отпечаткам пальцев на месте преступления – помогают точно определить виновников рака. Некоторые сигнатуры имеют клиническое или терапевтическое значение – они могут быть целью для специальных препаратов, или могут указывать на потенциальную «ахиллесову пяту» в отдельных видах рака».
«Данная работа показывает, насколько мощными могут быть полногеномные исследования, дающие представление о причинах развития рака, о том, как он будет себя вести и какие варианты лечения наиболее эффективны. Поражает тот факт, что знания, полученные в рамках проекта NHS 100 000 Genomes Project, потенциально могут быть использованы в Национальной службе здравоохранения для улучшения лечения и ухода за онкологическими пациентами», – прокомментировала Мишель Митчелл (Michelle Mitchell), исполнительный директор Независимой организации по исследованию рака (Cancer Research UK).
Мэтт Браун (Matt Brown), генеральный директор Genomics England, добавил: «Мутационные сигнатуры — это пример использования всего потенциала WGS. Мы надеемся применить данные, полученные в этом исследовании, в когорте наших пациентов с целью улучшения диагностики и ведения онкологических больных».
Источник: evogenlab.ru
