Интервью с экспертом genetics-info, к.м.н., доцентом РМАНПО Барановой Еленой Евгеньевной: "Как современные генетические исследования меняют подходы к диагностике и наблюдению: от понимания синдрома как системного состояния до развития персонализированной медицины и новых методов пренатального скрининга".
- Какие современные открытия в генетике и молекулярной биологии синдрома Дауна уже сегодня меняют подходы к диагностике, наблюдению и ведению пациентов?
- Главное изменение подхода сейчас в том, что синдром Дауна все меньше рассматривают как "просто трисомию" и все больше - как системное дозозависимое состояние с выраженной межиндивидуальной вариабельностью. Новые single-cell и multi-omics исследования показали, что дополнительная хромосома 21 вызывает не только локальное повышение экспрессии некоторых генов 21-й хромосомы, но и глобальную перестройку транскриптома, иммунных путей, гемопоэза и нейроразвития. Это меняет практику так: акцент смещается на персонализированное наблюдение, более ранний поиск коморбидности и использование молекулярных биомаркеров риска, а не только на подтверждение самого диагноза. Кстати, полученные данные можно использовать и для исследований не только при синдроме Дауна. Например, изучается какие именно гены на хромосоме 21 приводят к тому, что при данном синдроме увеличивается риск гемобластозов, но практически не встречаются солидные опухоли.
- Какие цитогенетические варианты синдрома Дауна (регулярная трисомия 21, транслокационная форма или мозаицизм) в наибольшей степени влияют на тяжесть клинических проявлений, течение заболевания и прогноз?
- В среднем наиболее "типичный" и предсказуемый фенотип дает регулярная полная трисомия 21, потому что дополнительная копия хромосомы присутствует во всех клетках. Мозаицизм чаще ассоциирован с более мягким или вариабельным фенотипом, меньшей выраженностью части врожденных аномалий и нередко лучшими когнитивными исходами, но прогноз здесь сильно зависит от доли трисомных клеток и их тканевого распределения. Транслокационная форма по клинической тяжести часто близка к полной трисомии, если имеется фактически полный избыток материала 21-й хромосомы; ее главная клиническая особенность не столько во влиянии на тяжесть клинических проявлений, сколько в ином репродуктивном риске для семьи и необходимости обязательного кариотипирования родителей. Но в целом, что касается "тяжести", то все дети/все люди разные - с синдромом и без, так что полностью предсказать "тяжесть" исходя из цитогенетического исследования не возможно.
- Как сегодня меняется роль НИПТ в пренатальной диагностике, и когда всё же предпочтительнее инвазивная диагностика?
- Сегодня НИПТ - это наиболее чувствительный и специфичный скрининговый тест для частых анеуплоидий, включая трисомию 21, и его рекомендуют обсуждать со всеми беременными. Но принципиально важно: НИПТ остается скринингом, а не диагностикой. Положительный результат НИПТ не должен быть основанием для необратимых клинических решений без подтверждения инвазивным методом. Важно отметить, что НИПТ с этого года проводится в качестве когортного скрининга (для женщин группы риска до 1:1000 по результатам скрининга I триместра) по ОМС. А в таких регионах, как например в городе Москве, НИПТ доступен для москвичек из группы риска бесплатно уже с 2020 г.
Инвазивная диагностика - хорионбиопсия или амниоцентез с кариотипированием/ХМА, а при необходимости и более расширенным тестированием - необходима, когда: есть положительный НИПТ, выявлены аномалии по УЗИ, высокий риск по скринингу. Только с помощью инвазивной пренатальной диагностики устанавливается диагноз хромосомной аномалии.
- Какие сопутствующие болезни у пациентов с синдромом Дауна требуют приоритетного скрининга и существуют ли новые маркеры или ранние признаки, позволяющие предсказывать подобные осложнения?
- На первом месте по клинической значимости остаются: врожденные пороки сердца, нарушения слуха, гипотиреоз, обструктивное апноэ сна, желудочно-кишечные аномалии, гематологические нарушения/лейкозы, а у взрослых - высокий риск раннего Альцгеймер-ассоциированного нейродегенеративного процесса. Эти направления входят в базовые рекомендации по наблюдению людей с синдромом Дауна.
- Какие генетические, клеточные и молекулярные направления исследований потенциально могут в ближайшие годы изменить подходы к лечению осложнений синдрома Дауна?
- Проводящиеся сейчас исследования условно можно разделить на четыре направления. Первое - исследование дозозависимых генов и путей. Второе - биомаркер-ориентированная профилактика и раннее вмешательство, особенно по линии нейродегенерации и когнитивного снижения. Третье - клеточные и хромосомные подходы, включая экспериментальные стратегии частичного "выключения" дополнительной 21-й хромосомы. Четвертое - крупные продольные когорты, такие как программы NIH INCLUDE, которые должны дать более точные естественные траектории течения, подгруппы риска и основания для персонализированных исследований и клинических испытаний. Что из этого будет в конечном итоге использовано в клинической практике покажет время, но уже понятно, что продолжительность жизни людей с синдромом Дауна будет увеличиваться, а значит появится больше информации о возраст-зависимых заболеваниях. А именно возраст-зависимые заболевания являются одним из основных вызовов для учёных будущего.
