- Вячеслав Борисович, почему так остро стоит вопрос о моральности редактирования генома эмбрионов? В то же время о редактировании генома соматических клеток почти не говорят.
- В вопросе о редактировании генома принципиально важно разделять генетическую терапию соматических клеток от редактирования генома эмбрионов. Это две отличные друг от друга модели. Сегодня существуют разные направления в отношении изменения наследственного материала. Под редактированием генома в первую очередь понимают технологии CRISPR/Cas9 - модификации ДНК, позволяющие вырезать дефектный участок гена и заменять его нормальным. Поскольку данная технология осуществляется на соматических клетках, внесенные генетические изменения не окажут влияния на генетику всех остальных клеток организма, в том числе половых клеток, поэтому они не могут передаться по наследству. Из эмбриона же вырастает новый организм, и мы не можем со стопроцентной точностью смоделировать, как внесенные в него изменения их наследственного материала повлияют на развитие плода или после рождения. Не говоря уже о потенциальных побочных эффектах редактирования генома, которые могут быть весьма серьезными и даже фатальными.
-О каких именно побочных эффектах идет речь? Разве могут контролируемые изменения отдельных участков генома привести к изменениям в других – нежелательных участках?
- Конечно. Дело в том, что геном человека - очень сложная “конструкция”. Да, мы таргетно, то есть направленно воздействуем на определенные участки, заменяя «дефектные» гены «нормальными». Но мы ведь не знаем, к каким изменениям наши действия приведут в других – условно «здоровых» участках генома? Проблема офтаргетной (внецелевой) активности полностью не решена. Пока мы не научимся на сто процентов контролировать все изменения, мы не можем ручаться за точное редактирование человеческого генома.
Более того, ведь в вопросе редактирования генома дело не ограничивается уровнем генетики. Есть эпигеном - его изменения могут давать поблочные эффекты через поколение, так называемый трансгенерационный эффект. Однако никто не проводил специальных исследований на нескольких поколениях: что будет с потомками предка, чей геном был отредактирован. Многие побочные эффекты могут не проявляться в первом поколении модифицированного организма, либо проявления будут мягкими («стертыми») и совместимыми с нормальным развитием и жизнью. А видимые нарушения мы обнаружим только в последующих поколениях.
Есть мнение, что природа сама отберет жизнеспособные организмы. Да, действительно компенсаторные механизмы у природы есть. Однако для нас важно избежать не только серьезных нарушений, несовместимых с жизнью, но и других изменений, которые могут, так или иначе, снизить ее качество, в том числе качество жизни потомков. Кстати, побочные эффекты могут даже накапливаться, если использовать технологии еще и еще. И что мы получим в итоге? Поэтому прежде чем проводить исследования на человеческих эмбрионах, нужно поработать на животных моделях и обязательно в нескольких (минимум - четырех) поколениях.
- Но сколько бы мы ни редактировали геном животных моделей и исследовали побочные эффекты, мы же не сможем потом воспользоваться результатами этих испытаний, экстраполировав (перенеся) их на человека и редактируя его геном уже на практике?
- А почему мы вообще должны внедрять редактирование генома эмбриона человека в практику?
-Но все-таки человечеству приходится отвечать на вызовы природы. Если пока нам недоступна технология редактирования генома без таких серьезных побочных эффектов, какими еще путями мы можем бороться с серьезными заболеваниями, обусловленными генетикой? Есть ли альтернативы геномному редактированию?
- Довольно давно открыта и используется технология генной терапии. Это процедура введения генетических конструкций в клетку, которая позволяет «исправить» наличествующие генетические дефекты. Генная терапия оказалась эффективной не во всех случаях: не так просто заставить клетку принять и сохранить чужеродную генетическую конструкцию. Дело в том, что существуют своеобразная внутриклеточная иммунная система, которая распознает чужеродные молекулы ДНК. Кстати, побочные эффекты у генной терапии тоже есть: доставка генетической конструкции проблематичная и иногда может быть токсичной для пациента.
Но в то же время, генная терапия нашла свое применение для исправления мутаций соматических клеток, например, связанных с развитием опухолей; она эффективно справляется с лечением вирусных заболеваний; хорошо работает при заболеваниях крови.
Однако генная терапия на эмбрионах была и остается запрещенной опять же из-за невозможности прогнозирования последствий и побочных эффектов.
В другом частном случае, при митохондриальных болезнях ДНК матери, можно использовать эмбриологические манипуляции и обойтись без редактирования генома. Берется яйцеклетка больной женщины, из нее «вынимается» ядро и «переносится» в яйцеклетку с предварительно удаленным ядром (с сохраненными оболочками и цитоплазмой с митоходриями) здорового донора. Если после замены клетки остаются жизнеспособны, их оплодотворяют и затем выбирают пригодные эмбрионы для проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО/ICSI).
Сейчас разрабатывается и технология для устранения некоторых хромосомных мутаций. Так, при синдромах, обусловленных наличием лишней хромосомы, например, при синдроме Дауна (трисомия по хромосоме 21) удаление дополнительной хромосомы дает возможность восстанавливать нормальное количество хромосом в клетке. С помощью техники геномного редактирования у пациентов с трисомией можно внести два разрыва: один на коротком и один на длинном плече одной из трех хромосом. Тогда за счет возникновения «липких концов» она сформирует кольцо (кольцевую хромосому). Поскольку кольцевые хромосомы нестабильны в процессе деления клеток, она не попадает в ядро дочерней клетки и «теряется», по крайней мере - в части клеток. Однако такие методики можно использовать не на эмбрионах, они отрабатываются на культуре клеток.
Следует отметить, что эффективность геномного редактирования сегодня составляет около 30%... Не такой уж высокий коэффициент полезного действия.
-По технической части картина ясна – все слишком сложно. А вот, что касается этической стороны дела. Если я правильно понимаю, она упирается в фундаментальный вопрос о том, с какого момента считать эмбрион личностью. Как эта проблема решается сегодня в России и мире?
- Окончательно статус эмбриона ни в России, ни в других странах сегодня не определен. Эмбрион или плод, конечно, не может иметь полностью такие же права, как уже рожденный человек. И это правильно.
Однако в большинстве стран (где экстракорпоральное оплодотворение и манипуляции с эмбрионами человека вообще разрешены) невостребованные эмбрионы можно использовать в исследовательских целях только до 14 дня.
В нормативных актах, которые регламентируют репродуктивные технологии в РФ, есть запрет на какие-либо генетические манипуляции на человеческих эмбрионах: клонирование, реконструкцию ооцитов, геномное редактирование и т.д.
-А что касается российского научного сообщества – насколько оно либерально смотрит на этические вопросы, касающиеся геномного редактирования? Ему законодательный запрет не кажется ограничением для своей исследовательской деятельности и научного прогресса вообще?
- Это не только научный вопрос, но и вопрос этический. Именно поэтому, на мой взгляд, опираться только на мнение ученых здесь нельзя. Ученые не должны трактовать, что этично, а что – нет.
- А нет ли у вас ощущения, что если мы оставим этот вопрос для решения широкой аудитории, которая по большей части мало знакома с основами генетической науки, то ситуация будет похожей на историю с ГМО – пугающего всех своей непонятностью? Может быть, как раз наоборот лучше поднимать как можно меньше шума в СМИ по этим вопросам и решать их внутри научного сообщества?
- Вы знаете, геномное редактирование – очень сложная тема. Зачастую даже многие генетики, врачи, репродуктологи, кто собственно не занимается геномным редактированием, не вполне понимают суть технологии. Конечно, широкой аудитории, людям без медицинского или биологического образования будет еще сложнее разобраться в этих вопросах. И СМИ здесь не помощники. Мне непросто ответить – нужно ли спрашивать широкие массы об их мнении о моральности геномного редактирования, однако замалчивать проблему точно не стоит – иначе это вызовет подозрения и страхи.
Но я точно могу сказать, что спросить об этом нужно не только биологов. Вердикт должна выносить междисциплинарная команда специалистов: врачи, ученые, юристы, философы… Однозначно нужен междисциплинарный подход в решении такой сложной проблемы.
-Авторы доклада Совета по этике Великобритании, признавшего генетическую модификацию младенцев этически приемлемой, также отметили, что «коррекция человеческого эмбриона «может быть этически приемлемой только, если будет проводиться в соответствии с принципами социальной справедливости и солидарности». Не совсем понятно, как эти красивые слова можно реализовать на практике. У вас есть предположения?
-Это только громкие слова. Солидарность в переводе с латинского языка: единство – целостность. Где редактирование генома и где солидарность? При чем тут социальная справедливость? Даже процедуру ЭКО не все себе могут позволить…
В человеческом обществе может быть та или иная степень социального равноправия. А «генетической» и биологической одинаковости всех людей не может быть в принципе.
- Может быть, таким образом Совет пытался ответить на все чаще возникающие в общественном сознании страхи относительно создания «новой евгеники», которое станет возможным с внедрением редактирования генома?
- Здесь я хочу напомнить, что генетика - это наука о наследственности и изменчивости. О первом все помнят, а про второе часто забывают. Геном сложен и бесконечен, как Микрокосмос. И в генетике работают законы комбинаторики: существуют миллионы вариаций геномов, бесконечное число возможных мутаций в них, не говоря уже и об эпигенетических изменениях. Идея «улучшения человеческой породы», «бэйби дизайна», давно привлекала многих, но природа намного сложнее предполагаемого нами «конструирования». Мы никогда не сможем на 100% запрограммировать геном будущего человека. Создать «генетически идеального человека» невозможно. Идеал относителен и в принципе недостижим. И бояться его не стоит.
- По словам Петра Левича, директора департамента взаимодействия науки, технологий и общества в Московском Технологическом Институте, «законодательные запреты на редактирование генома человека будут постепенно ослабляться или сниматься по принципу домино». А каков ваш прогноз – насколько далекое будущее и вообще возможно ли это когда-либо – свободное редактирование генома эмбрионов?
-Я считаю, что нам нужно не это. Медицина будущего должна сфокусировать свое внимание на других вещах. Если и стоит (когда мы научимся это делать без побочных эффектов) редактировать геном человека, то только в тех ситуациях, когда невозможно исправить дефект другими методами.
Я считаю, что мы вступили в эру «новой репродуктивной реальности». Сегодня при помощи репродуктологов и генетиков родителями становятся пары, которые лет тридцать назад не могли бы об этом даже мечтать. Из-за этого смещается генетический груз патологий в популяции в сторону накопления мутаций, связанных с бесплодием. К сожалению, сегодня мы в недостаточной мере используем возможности преконцепционной профилактики и преимплантационного тестирования эмбрионов, полученных после проведения ЭКО.
Всем супружеским парам доступно медико-генетическое обследование и консультирование. В настоящее время возможно выявление носительства хромосомных мутаций, частых генных мутаций, например, моногенных заболеваний: муковисцидоза, фенилкетонурии, спинальной мышечной дистрофии, нейросненсорной тугоухости, дефецицита 21-гидроксилазы. Генетическое тестирование при планировании беременности недорогое, а анализ всех кодирующих участков всех генов на сегодня стоит в районе 1 тысячи евро.
По моему мнению, медицина будущего должна быть направлена не на внесение изменений в собственную генетику, не на редактирование генома человека, а на профилактику генетических заболеваний, на тонкое и точное управление активностью генов. Лучше пусть будущие родители обследуются и знают, что они носители каких-то мутаций, чем исправляют дефекты «наживую».
Медицинская генетика будущего – в первую очередь, это профилактика и ранняя диагностика, в том числе дородовая, а не активное вмешательство в человеческий геном.
