Спинальная мышечная атрофия
Спинальная мышечная атрофия (СМА; OMIM * 600354) - это нервно-мышечное заболевание, характеризующееся мышечной слабостью и атрофией, возникающее в результате прогрессирующей потери клеток передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга.
В настоящее время СМА является наиболее распространенной генетической причиной смерти младенцев и детей. Оценки заболеваемости колеблются от 1 на 6000 до 1 на 11000 рождений. Заболевание является аутосомно-рецессивным, обусловленным мутацией гена выживания двигательного нейрона (SMN1), чаще всего делецией 7 экзона.
Исторически СМА диагностировался после появления симптомов и после необратимой потери двигательных нейронов, до появления симптомов диагноз мог быть поставлен только у имеющих отягощенный семейный анамнез.
Пилотные проекты скрининга новорожденных на СМА
Штат Нью-Йорк инициировал пилотное исследование по скринингу новорожденных на СМА в январе 2016 года. Тестирование проводилось с информированного согласия в четырех больницах Нью-Йорка. Среди 16712 детей, обследованных в течение 32 месяцев, у одного из них было обнаружено две копии SMN2, что предсказывает тяжелую раннюю СМА 1 типа.
Лечение СМА ранее ограничивалось поддерживающей терапией до тех пор, пока в декабре 2016 года FDA не одобрило нусинерсен (Спинраза) после успешных клинических испытаний у досимптомных детей. Семья единственной пациентки, идентифицированной в ходе пилотного проекта Нью-Йорка, была включена в досимптомное клиническое исследование нусинерсена. По состоянию на ноябрь 2019 года этой девочке было 3 года, и у нее наблюдались все двигательные навыки, соответствующие возрасту, включая сидение, стояние и ходьбу.
В 2019 году в Москве на базе нескольких клиник также была запущена пилотная программа скрининга новорожденных на спинальную мышечную атрофию (СМА). По словам Ольги Германенко, на сегодняшний день было скрининг был проведен около 6000 новорожденных, но ни одного случая выявлено не было. Программа продолжает работать.
- Для нас очень интересен успешный опыт пилотного проекта Нью-Йорка 2016 года, когда был обнаружен ребенок с двумя копиями гена на досипмтомной стадии. То, что девочка в 3 года приобретает двигательные навыки в соответствии с возрастом, это большой подарок: у нее бы не было такого будущего, если бы не программа по скринингу новорожденных. Наша московская программа тоже дает такую возможность. Мы, конечно, надеемся, что в ходе скрининга у нас не обнаружат ни одного ребенка со СМА. Но если пациент будет выявлен, и родители будут готовы начать лечение, несмотря на то, что у нас пока не очень хорошая ситуация с предоставлением лекарства в Москве, это будет возможно. На случай задержки с предоставлением препаратов у нас открыта программа клинических исследований лечения досимптоматических младенцев препаратом Рисдиплам. Так что, у нас есть все шансы повторить тот позитивный опыт, который в Нью-Йорке приобрели в 2016 году.
Результаты включения СМА в панель скрининга новорожденных штата Нью-Йорк
В мае 2019 года СМА была добавлена в панель скрининга новорожденных штата Нью-Йорк. В течение первого года было обследовано 225093 новорожденных. Было выявлено 8 детей, гомозиготных по делеции 7 экзона SMN1. Младенцы были направлены в специализированные центры нейромышечной помощи штата Нью-Йорк для наблюдения в среднем на 7,5 день жизни, что помогло быстро подтвердить диагноз и обсудить варианты лечения.
2 пациента вначале получали нусинерсен в возрасте четырех и шести недель, а затем генную терапию в возрасте пяти и шести месяцев с прекращением приема нусинерсена по просьбе родителей. Другие 4 детей с двумя или тремя копиями SMN2 прошли только генную терапию, все к возрасту 38 дней. Все эти 6 детей с двумя или тремя копиями SMN2 не имели симптомов во время начала лечения и при последующем наблюдении.
Из 2 младенцев с, по меньшей мере, четырьмя копиями SMN2, у которых прогнозируется позднее наступление СМА, один не получал лечения, а тщательно наблюдается на наличие признаков начала заболевания. Второй ребенок с четырьмя копиями SMN2 получил генную терапию в возрасте шести месяцев в другом штате. Ребенок тогда не имел симптомов. Ольга Германенко поясняет, что вопрос о раннем начале терапии пациентов с 4 и более копиями SMN2, в последние годы вызывает серьезные дискуссии в медицинском сообществе.
– Анализ ситуации, при которой один из детей с 4 копиями не получает лечения, но тщательно обследуется, важен в свете дискуссии о том, кого лечить и кого не лечить с учетом высокой стоимости терапии. Считается, что у ребенка-носителя 4 копий, симптомы появятся в отдаленной перспективе. Ранее консенсусное мнение экспертов состояло в том, что при наличии 2 копий необходимо начинать лечение сразу же, 3 копий – тоже как можно раньше, а вот с 4 копиями можно подождать и понаблюдать симптомы. Но, например, у нас в реестре есть один пациент с 4 копиями, у которого при этом наблюдается клиническая картина 1 типа, и болезнь проявилась довольно рано и протекает тяжело. И вот буквально в начале этого года вышла публикация, в которой отражен обновленный консенсус, теперь все-таки с развитием тактик лечения и с появлением большего кинического опыта и наблюдения за пациентами, эксперты сошлись на том, что дети с 4 копиями тоже должны получать терапию. Это очень интересная дискуссия, очень неоднозначная, глубокая и с точки зрения организации здравоохранения, и с точки зрения исследования генетических механизмов болезни, которые тоже не до конца понятны, - поясняет эксперт.
По мнению Ольги Германенко, программы скрининга новорожденных помогут изменить ситуацию с лечением пациентов со СМА к лучшему.
- Потрясающе, что скрининг новорожденных начинает работать, потому что он, с одной стороны, позволяет понять реальную частоту заболеваний. С другой стороны, программы скрининга новорожденных позволят применять современные методы лечения, когда еще не проявились симптомы. А, как показывают исследования применения всех 3 доступных на сегодня препаратов, дети, получающие лечение на пресимптоматической стадии, практически не отличаются по своему развитию от нормы. Это то, что нам сегодня и не снится.
Авторы исследования, опубликованного в журнале Genetics in Medicine, подтверждают этот тезис.
- Долгосрочное наблюдение за младенцами, получавшими нусинерсен и онасемноген, все еще ограничено; однако, как минимум, качество жизни младенцев, выявленных при скрининге новорожденных, вероятно, улучшится, поскольку они были диагностированы при рождении.
Новые данные о распространенности СМА
Кроме того, исследование показало, что частота СМА составляет 1 на 28137, что в 2,6–4,7 раза ниже, чем ожидалось. Расширение исследования до конца февраля 2020 года, показало заболеваемость в штате Нью-Йорк ближе к ожидаемой, составив примерно 1 на 21000 (15 случаев из примерно 314000 обследованных), но все еще ниже ожидаемой. Оценки станут более точными по мере накопления данных в результате долгосрочного тотального скрининга СМА. Авторы предполагают, что низкий уровень распространенности СМА, вероятно, связан с неточными и необъективными оценками в сочетании с повышением осведомленности, доступом к скринингу носителей, генетическим консультированием, каскадным тестированием, пренатальной диагностикой и передовыми репродуктивными технологиями.
- Понятно, что в подсчете могут быть погрешности. Естественно, чем больше пациентов будет проскринировано, тем более точными будут наши результаты. В Москве пока через скрининг прошли 6 тысяч детей, и интересно будет посмотреть, на каком уровне мы найдем первого пациента. Мы видим науку, рождающуюся на наших глазах, благодаря таким программам, - говорит Ольга Германенко.
