Анемия всегда сопровождается упадком физических сил, плохим настроением и снижением умственных способностей. В детстве она сопровождается задержкой психического и физического развития, частыми инфекционными заболеваниями. В более старшем возрасте человек ощущает мышечную слабость, усталость и одышку при физических нагрузках, быструю утомляемость, раздражительность, невозможность фокусироваться на делах/заданиях. Во время беременности одновременно страдают и мать – у нее постоянная слабость, нарушение сердечного ритма, и плод – у него задержка внутриутробного развития.
Такое разнообразие проявлений связано с тем, что железо играет ключевые роли во многих процессах:
1. железо входит в состав гемоглобина и миоглобина, к нему прикрепляется молекула кислорода и таким образом кислород попадает во все органы и мышцы;
2. железо регулирует специализацию клеток иммунной системы (нейтрофилы, Т-клетки);
3. железо является компонентом системы ферментов цитохрома внутри клетки, участвует в продукции АТФ (основная энергетическая валюта в нашем организме);
4. железо необходимо для синтеза многих ферментов, гормонов, аминокислот.
Путь от тарелки до клетки
Прежде чем перейти к генетике этого заболевания, необходимо разобраться в том, какой путь проходит железо в организме и какую роль этот элемент играет в поддержке нашего хорошего самочувствия.
Железо поступает к нам в организм в двух формах: как гемовое железо с продуктами животного происхождения и как негемовое железо с зеленью, крупами, овощами и фруктами.
Гемовое железо – это то железо, которое входит в структуру белка (гема) и имеет заряд 2+. Именно эта химическая особенность обуславливает хорошую усвояемость гемового железа. Негемовое железо, как правило, имеет заряд 3+ и усваивается хуже.
В среднем, человек потребляет около 10-15 мг железа в день, а усваивается организмом всего 1-1,5 мг в день. У беременных физиологическая потребность в железе выше, всасывается железо у них активнее и усваивается до 4 мг в сутки.
Всасывание происходит в тонком отделе кишечника, гемовое железо транспортируется внутрь клетки слизистой кишечника при помощи гемового белкового переносчика 1-го типа (HCP1, heme carrier protein 1). Если негемовое железо имеет заряд 3+, то его сначала окисляет специальный фермент (ферриредуктаза) до состояния железо 2+, и затем уже оно транспортируется дивалентным металлотранспортером (DMT, divalent metal transporter). Далее железо 2+ может транспортироваться в кровоток при помощи транспортера – ферропортина, и сразу же окисляется до железа 3+. После этого железо подхватывает белок трансферрин, он переносит железо до органов, где складируется этот элемент (селезенка, костный мозг, клетки кишечника). Чтобы железо попало внутрь «склада», трансферрин должен связаться с трансферриновыми рецепторами. Хранится железо в форме ферритина.
Система хранения железа достаточно гибкая: если железа не хватает или в нем повышается потребность (например, беременность, кровопотери), то железо активнее транспортируется в кровоток ферропортином. При обратной ситуации - переизбытка железа - клетками печени активнее синтезируется гепцидин, который снижает активность ферропортина, и, таким образом, железо поступает в кровоток в меньших количествах.
Регуляция синтеза гепцидина – это отдельный вопрос, на котором необходимо остановиться. Гепцидин синтезируется в клетках печени и его уровень зависит от уровня железа.
1. «достаточно железа – синтезируется больше гепцидина – уменьшается абсорбция железа», в этой цепочке участвует система белков BMP-SMAD, которая находится на поверхности клеток печени. При условии недостаточного количества железа цепочка работает в обратную сторону: синтезируется меньше гепцидина, и железо всасывается лучше.
2. «воспаление – повышается синтез гепцидина – уменьшается абсорбция железа», эта цепочка регулируется при помощи пути JAK-STAT3. Когда в организме присутствует любое воспаление (инфекции, любое хроническое заболевание), то уровень интерлекига-6 повышается, этот интерлейкин связывается с одноименным рецептором, активируется JAK, и увеличивается синтез гепцидина.
Генетика и железодефицитная анемия
Терапия железодефицитной анемии, которая связана с недостаточным потреблением, не представляет сложности для терапии. Современные препараты железа хорошо усваиваются, правильный режим дозирования, позволяет перекрыть дефицит и восполнить запасы железа. Исключение и терапия заболеваний, которые спровоцировали развитие дефицита железа, также приводят к нормализации обмена железа.
Однако в некоторых случаях не получается достичь компенсации железодефицитной анемии. Тогда ставится диагноз «рефрактерная железодефицитная анемия». Данный вид анемии связан с генетическим дефектом одного из белков, который участвует в регуляции уровня гепцидина. Белок называется матриптаза-2, кодирует его ген Tmprss6.
Впервые роль этого гена была доказана на линии мышей, у которых был полностью отключен ген Tmprss6. Это сопровождалось микроцитарной анемией (при этом состоянии в крови пациента циркулируют маленькие эритроциты, и их недостаточно), снижением уровня железа при обычной диете. Также у таких мышей был отмечен более высокий уровень гепцидина и сниженное количество транспортеров железа-ферропортина.
Было установлено, что матриптаза-2 в нормальном состоянии (без мутации) при недостатке железа должна посылать сигнал в ядро для уменьшения синтеза гепцидина и более активного всасывания железа. А у мутантных мышей гепцидина было слишком много, и железо не всасывалось в достаточном количестве.
У людей было выявлено 45 клинически значимых мутаций в Tmprss6 . Вне зависимости от мутации симптомы анемии у пациентов не отличались: у всех пациентов был низкий гемоглобин, ферритин, высокий уровень гепцидина и плохой ответ на таблетированные препараты железа. Как правило, диагноз рефрактерной железодефицитной анемии ставится с детства.
Лечение рефрактерной железодефицитной анемии
На сегодняшний день нет специализированного лечения для генетической анемии. Самое главное: установить правильный диагноз, это позволит проводить адекватную терапию. Пациенты с мутацией в гене Tmprss6 плохо отвечают на таблетированные препараты железа, более результативно их лечение при введении внутривенных препаратов железа.
На сегодняшний день проводится поиск более эффективных препаратов терапии. Основная мишень – гепцидин. Исследуется два механизма:
1. снижение уровеня гепцидина за счет подавления уровня экспрессии гена Tmprss6. До клинических испытаний дошло 11 препаратов, включая моноклональные антитела, витамины D2 и D3, тестостерон, куркумин и другие.
2. ингибирование гепцидина, то есть снижение его активности. До клинических исследований дошло 3 препарата.
Данные исследования проводятся с 2011 года, и, вполне вероятно, что в ближайшее время для пациентов появится специализированная эффективная терапия.
На сегодняшний день рефракторная железодефицитная анемия остается, как правило, вне поля зрения врачей. Это связано с пробелами в диагностике. Таким образом, пациенты годами получают неэффективную терапию и страдает качество их жизни. Поэтому внедрение генетического тестирования, разработка новой адекватной терапии позволят пациентам с самого раннего возраста избежать железодефицитного состояния, ведь железо обеспечивает физическое и психическое здоровье, интеллектуальное развитие и активную полноценную жизнь.
