Это связано с тем, что, во-первых, инсулинорезистентность идет рука об руку с ожирением (по данным ВОЗ во всем мире около 1,9 миллиарда взрослых страдают ожирением). Во-вторых, инсулинорезистентность запускает каскад патологичских метаболических сдвигов: нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию, гемодинамические нарушения, повышение уровня воспалительных маркеров. Кроме того, многие синдромы связаны с инсулинорезистентностью, включая неалкогольную жировую болезнь печени, синдром поликистоза яичников, апноэ сна и прочие. В-третьих, данное состояние может развиваться абсолютно в любом возрасте, в том числе и в детском. В-четвертых, в формировании инсулинорезистентности большую роль играют образ жизни и пищевое поведение.
Схематичное изображение вклада образа жизни и генетической предрасположенности на углеводный обмен.*
*подготовлено на основании статьи https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0131681
Легенда:
Биохимические показатели, отражающие состояние углеводного обмена.
HOMA-IR – индекс инсулинорезистентности. Рассчетный показатель, который рассчитывается по формуле: (гликемия натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕД/л))/22,5. Данный индекс используется для выявления инсулинорезистентности у людей с гликемией натощак ниже 7 ммоль/л.
Уровень глюкозы натощак.
HOMA-B – расчетный показатель общей функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. Формула: 20 × инсулин натощак (мкЕД/л)/ гликемия натощак (ммоль/л) − 3.5
HbA1c – гликированный гемоглобин. Отражает среднюю гликемию за 3 месяца.
Образ жизни и генетическая предрасположенность
Красный: количество насыщенных жиров в пище.
Синий: вес.
Фиолетовый: Уровень физической активности.
Желтый: Генетическая предрасположенность к нарушению углеводного обмена.
Зеленый: Сахароснижающая терапия
Закономерно возникает вопрос: если инсулинорезистентность (ИР) связана с ожирением, то достаточно ли похудеть, чтобы автоматически решить проблему с ИР? Ответ – нет. Поскольку это состояние возникает и у людей с нормальным индексом массы тела. Как же в этом случае помочь пациенту? И можно ли выявить людей с предрасположенностью к ИР?
Генетика инсулинорезистентности
Сегодня известно около 88 мутаций, которые связаны с развитием инсулинорезистентности. Интересно, что принципиальную роль в развитии ИР в различных этнических группах играют разные гены.
Участие гена PPARγ в регуляции углеводного обмена было изучено одним из первых. Этот ген кодирует ядерные рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, которые регулируют транскрипцию многих генов, в том числе
- TNF, IL1, COX – отвечают за регуляцию воспаления.
- aP2 , ADRP, LPL, Adipo, C/EBP – отвечают за дифференциацию адипоцитов и липидный обмен.
Так или иначе, эти рецепторы участвуют в более чем 20 биологических процессах. В их число входят: дифференциация бурой жировой ткани и эпителиальных клеток, транспорт полинасыщенных жирных кислот, регулирование острого воспаления, клеточного роста и пролиферации, продукция цитокинов, активность теломеразы, транскрипция промотора РНК-полимеразы; регулирование окисления жирных кислот, дифференциация олигодендроцитов. Кроме того, развитие плаценты, ответ на некоторые лекарственные препараты, в том числе на эстрогены и витамин А, также регулируются геном PPARγ.
Активация PPAR-γ приводит к улучшению чувствительности к инсулину и усвоению глюкозы, адипонектина и жирных кислот.
При замене пролина на аланин в кодоне 12 (Pro12Ala) изменяется транскрипционная активность гена PPAR-γ, что в свою очередь приводит к снижению аккумуляции жировой ткани и повышает чувствительность к инсулину. То есть обладателей такой мутации (Ala12Ala) можно поздравить, ведь у них риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа ниже. Примерно 17% европейцев имеют такую «счастливую» мутацию. В то время, как полиморфный вариант увеличивает риск нарушения углеводного обмена в 1,34 раза.
Читатели могут сами попробовать определить наличие/отсутствие у себя полиморфизма гена PPARγ: замечали ли вы, что разгрузочные дни вам отлично помогают? Если да, то скорее всего вы обладатель полиморфного варианта Pro12Ala, а значит, вам следует особенно следить за весом и состоянием углеводного обмена.
Кроме рецепторов PPARγ существует довольно большой спектр сигнальных белков, которые участвуют в передаче сигнала от инсулина. Одним из ключевых сигнальных белков, участвующих в каскаде реакций, которые запускает инсулин, является субстрат инсулинового рецептора – 1 (insulin-receptor substrate – IRS-1). Этот белок кодирует одноименный ген IRS-1. Функция IRS-1 заключается в запуске каскада реакций после связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами. Этот белок фосфорилируется фосфоинозитид-3-киназой, после чего в мышцах активируется захват глюкозы, а в печени повышается синтез гликогена. При наличии мутации в этом гене вместо фосфорилирования остатков тирозина, происходит фосфорилирование серина/треонина, что нарушает функциональную активность, это ассоциируется с гипергликемией, более низким уровнем липопротеидов высокой плотности («хороший» холестерин»), повышенным уровнем триглицеридов.
N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) - ещё один сигнальный белок, который участвует в поддержании глюкозного гомеостаза. В исследованиях in vivo было установлено, что при выключении гена NAT возникает митохондриальная дисфункция, которая характеризуется повышением количества свободных радикалов, снижением потенциала митохондриальной мембраны, снижением генерации АТФ. Этот феномен наблюдается в белой жировой ткани, скелетной и кардиальной мускулатуре, что проявляется снижением инсулин-индуцированного захвата глюкозы, дизрегуляцией роста и дифференциации адипоцитов, повышением уровня провоспалительных цитокинов. Если говорить, о повышении риска нарушения углеводного обмена, то наличие полиморфизма NAT2*5 увеличивает риск развития таких нарушений в 2,4 раза, а полиморфизм NAT2*6 снижает его в 5 раз. Эти цифры говорят о том, что два человека, ведущих примерно одинаковый образ жизни, имеют разные шансы для развития инсулинорезистентности и сахарного диабета.
Хорошо известное «старое» и совершенно «новое» в терапии инсулинорезистентности
Конечно, несмотря на значительный вклад генетики в состояние углеводного обмена, наличие той или иной мутации не является приговором, потому что на уровень гликемии, инсулина, гликированного гемоглобина влияют такие факторы, как: уровень физической активности, вес, уровень холестерина, возраст и пол, наличие/ отсутствие гипогликемической терапии (при необходимости).
В современных клинических рекомендациях нет протоколов или алгоритмов лечения пациентов с теми или иными вариантами генов. В нашем распоряжении есть лишь отдельные клинические исследования эффективности лекарственной терапии у пациентов с определенными мутациями. Пожалуй, одно из самых больших было проведено в США: 27 центров, 3234 участника. Целью было выявление того, насколько метформин (850 мг 2 раза в день), снижение массы тела на 7% и физическая нагрузка более (150 минут в неделю) эффективны у пациентов с инсулинорезистентнотью и генетической предрасположенностью к нарушению углеводного обмена. Все участники имели лабораторно подтвержденную инсулинорезистентность. У 2713 участников было получено разрешение на генетическое тестирование. У них было выбрано 19 полиморфизмов более чем из 200 тысяч, которые имели сильную связь с нарушением углеводного обмена. Терапию пациенты получали в течение 1 года. В результате было установлено, что такая комбинация «изменение образа жизни + лекарственная терапия» за 1 год позволяет улучшить состояние углеводного обмена даже при наличии мутации в генах, предрасполагающих к инсулинорезистентности (в том числе тех, которые были перечислены в данной статье).
Одной из новых лекарственных опций для пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа являются агонисты PPARγ – тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон), которые стимулируют данные рецепторы и улучшают гликемический профиль пациента. Эти препараты зарегистрированы и на территории России. Тиазолидиндионы не входят в первую линию терапии сахарного диабета 2 типа, но позволяют улучшить чувствительность к инсулину у пациентов, для которых стандартная схема малоэффективна. Данная группа препаратов более эффективна у пациентов с генотипом Pro12Ala, Pro123Pro.
Фармацевтические компании регулярно выпускают новые и интересные в плане механизма действия лекарственные препараты, однако без изменения образа жизни невозможно остановить развитие сахарного диабета 2 типа и предотвратить его осложнения. У врача и пациента на это есть 25 лет (от момента появления инсулинорезистентности до развития сахарного диабета 2 типа). За этот промежуток времени можно совершить простейшие, но эффективные действия: повышение физической активности, изменение пищевого поведения, базовая лекарственная терапия. А генетические тесты помогут настроить персональный план терапии.
