Ген CCR5

Ежегодно в третье воскресенье мая отмечается Международный День памяти умерших от СПИДа. По статистике ВОЗ, на 2018 год СПИД  унес более 35 миллионов человеческих жизней. По данным за 2017 год, Россия стала первой страной в Европе по числу новых случаев заражения ВИЧ. Такие выводы прозвучали в  совместном докладе Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний (ECDC) и Европейского регионального бюро Всемирной организации здравоохранения. Как сказано в опубликованном на сайте ECDC документе, в России зафиксирован 71,1 случай инфицирования ВИЧ на 100 тыс. населения. Хотя  российский Минздрав опровергает эти данные, утверждая, что число новых случаев заражения ВИЧ в России ниже, в целом ситуацию это не меняет: проблема остается очень актуальной.
Возможно, ключом к ее решению станет изучение мутации в гене CCR5, которая приводит к формированию у носителя невосприимчивости к ВИЧ-инфекции.
 366 •
  0
17.05.2019

Мутация CCR5Δ32

Ген CCR5 расположен в коротком плече 3-й хромосомы. Он относится к большому семейству рецепторов хемокинов, которые экспрессируются на поверхности лимфоцитов и других типов клеток, где они участвуют в передаче сигналов и координации иммунных ответов. Гомозиготная делеция (удаление) 32 пар оснований CCR5 (CCR5-Δ32) приводит к невозможности присоединения вируса иммунодефицита человека к Т-клетке, а значит, и к невосприимчивости человека к вирусу. Более того, результаты исследований показывают, что наличие хотя бы одной аллели с делеционным вариантом позитивно сказывается на выживаемости. Например, в работе 1996 г. под руководством М. Дина (M. Dean) было показано, что прогрессирование заболевания у носителей делеционных гетерозигот CCR5 шло медленнее, чем у пациентов, гомозиготных по нормальному аллелю CCR5.

Такой, делеционный, аллель CCR5-Δ32 по разным оценкам возник в человеческой популяции от 700 до 3500 лет назад. Считается, что мутантный аллель CCR5 произошёл от единственной мутации в доисторические времена и быстро распространился в популяциях белого населения, благодаря наличию неизвестного избирательного преимущества. Были выдвинуты различные гипотезы, объясняющие это избирательное преимущество. Например, широко распространены гипотезы о том, что аллель CCR5-Δ32 у людей повышает устойчивость к чуме или оспе, но в настоящее время они не нашли полного подтверждения.

Кому уже помог вариант CCR5-Δ32?

На сегодняшний день известно о трех случаях выздоровления (или осторожнее сказать – продолжительной ремиссии) ВИЧ-инфицированных пациентов. Все три связаны с работой делеционного варианта CCR5.

Первым «счастливчиком» стал Тимоти Рэй Браун, получивший впоследствии в научных кругах прозвище «берлинский пациент». Диагноз ВИЧ был поставлен Брауну еще в 1995 году. Еще через несколько лет ему был поставлен новый серьезный диагноз - острый миелоидный лейкоз. Лечение от онкологического заболевания состояло в проведении химиотерапии и трансплантации стволовых клеток для формирования новых здоровых белых телец. Из 60 подходящих доноров врачи выбрали гомозиготного человека с вариантом CCR5-Δ32 . Несколько лет спустя медики уже не нашли в крови Брауна ВИЧ. Даже после отмены приема антиретровирусной терапии болезнь себя не проявляла.

В марте 2019 года стало известно еще о двух случаях выздоровления ВИЧ-инфицированных людей. Группа исследователей из Великобритании, Испании, Нидерландов и Сингапура опубликовала в журнале Nature статью, в которой были показаны результаты схожего лечения «лондонского пациента». У него диагностировали лимфому Ходжкина. Для лечения этого заболевания врачи провели пересадку гемопоэтических стволовых клеток от донора с двумя копиями гена CCR5Δ32. Через 16 месяцев пациент перестал принимать антиретровирусную терапию, но ВИЧ в его крови не был обнаружен.

Буквально через пару дней, в том же марте 2019 года, голландские ученые опубликовали данные об излечении «дюссельдорфского пациента» от ВИЧ. Он тоже страдал от рака и прошел через процедуру трансплантации стволовых клеток от донора, устойчивого к ВИЧ-инфекции. Через три месяца после пересадки было установлено, что в организме мужчины остались лишь следовые количества вирусной РНК.

Перспективы

Как показывают эти три примера, пересадка стволовых клеток от гомозиготных по CCR5Δ32 доноров может помочь, как минимум, выйти в продолжительную ремиссию. Однако такой метод не может стать панацеей, хотя бы в силу того, что число потенциальных доноров очень невелико (по статистике, не более 1 % людей имеют обе аллели CCR5Δ32).

Некоторые исследователи идут более впечатляющим путем: проводят эксперименты по редактированию человеческого генома. Пожалуй, самый яркий случай полугодовой давности – эксперимент Цзянькуя Хэ, который заявил о рождении девочек-близнецов с отредактированным геномом. Ученый пытался «отключить» ген CCR5. У одной девочки одна копия CCR5Δ32, у второй – две. Работа китайского ученого была подвергнута резкой критике со стороны научного сообщества. Пока неясно, к каким последствиям привело вмешательство в геном этих детей, однако в будущем эксперимент позволит многое понять о работе гена.

В России тоже проводятся исследования по редактированию генома эмбрионов таким образом, чтобы у них сформировался вариант CCR5Δ32. В 2018 году группа ученых из МГУ, РНИМУ им. Н.И. Пирогова и НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова с помощью системы CRISP-Cas9 отредактировала геном нескольких эмбрионов, сделав их устойчивыми к ВИЧ. Однако российские исследователи проводили свои эксперименты в соответствии с международными требованиями. Так что, их целью было не внедрить метод сразу в практику, а разработать механизм проверки его безопасности.

Постскриптум

CCR5 наиболее изученный на сегодня, но не единственный ген, работа которого влияет на восприимчивость к ВИЧ-инфекции. Хотя данные о возможной роли других мутаций зачастую противоречивы, но и они изучаются сегодня. Может быть, прорыв в лечении и профилактике ВИЧ будет основан не на действии варианта CCR5Δ32, но однозначно можно утверждать: генетические исследования помогут выйти на новый уровень в борьбе с этим заболеванием, уносящим жизни миллионов людей.

Авторы:

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры