Мутация CCR5Δ32
Ген CCR5 расположен в коротком плече 3-й хромосомы. Он относится к большому семейству рецепторов хемокинов, которые экспрессируются на поверхности лимфоцитов и других типов клеток, где они участвуют в передаче сигналов и координации иммунных ответов. Гомозиготная делеция (удаление) 32 пар оснований CCR5 (CCR5-Δ32) приводит к невозможности присоединения вируса иммунодефицита человека к Т-клетке, а значит, и к невосприимчивости человека к вирусу. Более того, результаты исследований показывают, что наличие хотя бы одной аллели с делеционным вариантом позитивно сказывается на выживаемости. Например, в работе 1996 г. под руководством М. Дина (M. Dean) было показано, что прогрессирование заболевания у носителей делеционных гетерозигот CCR5 шло медленнее, чем у пациентов, гомозиготных по нормальному аллелю CCR5.
Такой, делеционный, аллель CCR5-Δ32 по разным оценкам возник в человеческой популяции от 700 до 3500 лет назад. Считается, что мутантный аллель CCR5 произошёл от единственной мутации в доисторические времена и быстро распространился в популяциях белого населения, благодаря наличию неизвестного избирательного преимущества. Были выдвинуты различные гипотезы, объясняющие это избирательное преимущество. Например, широко распространены гипотезы о том, что аллель CCR5-Δ32 у людей повышает устойчивость к чуме или оспе, но в настоящее время они не нашли полного подтверждения.
Кому уже помог вариант CCR5-Δ32?
На сегодняшний день известно о трех случаях выздоровления (или осторожнее сказать – продолжительной ремиссии) ВИЧ-инфицированных пациентов. Все три связаны с работой делеционного варианта CCR5.
Первым «счастливчиком» стал Тимоти Рэй Браун, получивший впоследствии в научных кругах прозвище «берлинский пациент». Диагноз ВИЧ был поставлен Брауну еще в 1995 году. Еще через несколько лет ему был поставлен новый серьезный диагноз - острый миелоидный лейкоз. Лечение от онкологического заболевания состояло в проведении химиотерапии и трансплантации стволовых клеток для формирования новых здоровых белых телец. Из 60 подходящих доноров врачи выбрали гомозиготного человека с вариантом CCR5-Δ32 . Несколько лет спустя медики уже не нашли в крови Брауна ВИЧ. Даже после отмены приема антиретровирусной терапии болезнь себя не проявляла.
В марте 2019 года стало известно еще о двух случаях выздоровления ВИЧ-инфицированных людей. Группа исследователей из Великобритании, Испании, Нидерландов и Сингапура опубликовала в журнале Nature статью, в которой были показаны результаты схожего лечения «лондонского пациента». У него диагностировали лимфому Ходжкина. Для лечения этого заболевания врачи провели пересадку гемопоэтических стволовых клеток от донора с двумя копиями гена CCR5Δ32. Через 16 месяцев пациент перестал принимать антиретровирусную терапию, но ВИЧ в его крови не был обнаружен.
Буквально через пару дней, в том же марте 2019 года, голландские ученые опубликовали данные об излечении «дюссельдорфского пациента» от ВИЧ. Он тоже страдал от рака и прошел через процедуру трансплантации стволовых клеток от донора, устойчивого к ВИЧ-инфекции. Через три месяца после пересадки было установлено, что в организме мужчины остались лишь следовые количества вирусной РНК.
Перспективы
Как показывают эти три примера, пересадка стволовых клеток от гомозиготных по CCR5Δ32 доноров может помочь, как минимум, выйти в продолжительную ремиссию. Однако такой метод не может стать панацеей, хотя бы в силу того, что число потенциальных доноров очень невелико (по статистике, не более 1 % людей имеют обе аллели CCR5Δ32).
Некоторые исследователи идут более впечатляющим путем: проводят эксперименты по редактированию человеческого генома. Пожалуй, самый яркий случай полугодовой давности – эксперимент Цзянькуя Хэ, который заявил о рождении девочек-близнецов с отредактированным геномом. Ученый пытался «отключить» ген CCR5. У одной девочки одна копия CCR5Δ32, у второй – две. Работа китайского ученого была подвергнута резкой критике со стороны научного сообщества. Пока неясно, к каким последствиям привело вмешательство в геном этих детей, однако в будущем эксперимент позволит многое понять о работе гена.
В России тоже проводятся исследования по редактированию генома эмбрионов таким образом, чтобы у них сформировался вариант CCR5Δ32. В 2018 году группа ученых из МГУ, РНИМУ им. Н.И. Пирогова и НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова с помощью системы CRISP-Cas9 отредактировала геном нескольких эмбрионов, сделав их устойчивыми к ВИЧ. Однако российские исследователи проводили свои эксперименты в соответствии с международными требованиями. Так что, их целью было не внедрить метод сразу в практику, а разработать механизм проверки его безопасности.
Постскриптум
CCR5 наиболее изученный на сегодня, но не единственный ген, работа которого влияет на восприимчивость к ВИЧ-инфекции. Хотя данные о возможной роли других мутаций зачастую противоречивы, но и они изучаются сегодня. Может быть, прорыв в лечении и профилактике ВИЧ будет основан не на действии варианта CCR5Δ32, но однозначно можно утверждать: генетические исследования помогут выйти на новый уровень в борьбе с этим заболеванием, уносящим жизни миллионов людей.
