В период пандемии COVID-19 появляется возможность связать геномные характеристики хозяина с различными клиническими проявлениями инфекции SARS-CoV-2. Это исследование призвано усовершенствовать методы ведения пациентов и способствовать повышению эффективности их лечения.
Инфицирование человека представляет собой сложное взаимодействие между микроорганизмом, окружающей средой и человеком-хозяином. Изменения в геноме человека редко обусловливают полную устойчивость к инфекции, вызываемой конкретным микробом; гораздо чаще вариабельность генома хозяина определяет то, какие осложнения будут вызваны инфекциями. В ситуации нынешней пандемии необходимо нацеливаться на выявление геномных факторов хозяина, которые повышают восприимчивость или устойчивость к осложнениям COVID-19, что позволит усовершенствовать помощь больным.
Можно использовать несколько подходов для выявления соответствующих геномных характеристик хозяина. Семейный, популяционный анализ и анализ экстремальных фенотипов могут выявить моногенные варианты, способствующие клиническим исходам COVID-19. Исследования геномных ассоциаций (GWAS) и подходы мультиомики могут быть использованы для выявления наиболее распространенных вариантов и биологических взаимосвязей между хозяином и патогеном. Данные, полученные из геномов, такие как гаплотипы HLA, группы крови ABO и полигенной оценки риска (PRS - polygenic risk scores), могут быть использованы для понимания восприимчивости к COVID-19, устойчивости и вероятности осложнений. Кроме того, биобанки, связывающие геномные данные с электронными медицинскими картами, могут быть использованы для изучения влияния этих геномных характеристик на особенности течения болезни у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.
Многие признают, что эта область исследований должна развиваться таким образом, чтобы активно учитывать традиционно недостаточно обеспеченное население, что позволит избежать обострения существующих диспропорций в сфере здравоохранения и оптимизировать исследования. Предыдущие разработки продемонстрировали ценность этого условия, что было замечено в расширении наблюдаемой корреляции изменений гена CCR5 с инфекцией ВИЧ-1 у лиц с европейским и африканским происхождением.
Поскольку уже изучены характеристики генома хозяина, необходимо скорейшим образом опробовать новые стратегии ведения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, для улучшения результатов их лечения. Реализация этой идеи потребует инфраструктуры для предоставления соответствующих результатов анализа генома инфицированным пациентам и их лечебным медицинским организациям для оказания должной помощи. В этой статье рассматриваются типы геномных характеристик, которые могут быть выявлены в новых исследованиях по COVID-19, основанных на десятилетиях изучения генома, исследованиях других инфекций человека и достижениях в области геномной медицины.
ЭТАПЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНОТИПА В ПАНДЕМИЮ COVID-19
Авторы полагают, что в ситуации быстро развивающейся пандемии для определения фенотипов, связанных с COVID-19, потребуется пройти как минимум два этапа. В настоящее время Соединенные Штаты находятся на начальном этапе, когда необходимые ограничения влияют на способность ученых надлежащим образом определять интересующие их фенотипы. Эти ограничения включают в себя
(1) отсутствие широко распространенного вирусного и серологического тестирования для точного разграничения инфицированных и тех, кто не инфицирован,
(2) отсутствие знаний о воздействии инфекции на уровне сообщества и
(3) ограничения научных организаций для поиска испытуемых в период социального дистанцирования.
Неоднородность стратегий тестирования и их недостаточно высокая чувствительность, а также возникающий регуляторный надзор могут создавать проблемы в четких и воспроизводимых определениях фенотипов, связанных с COVID-19. На втором этапе адекватное серологическое тестирование может позволить увеличить количество случаев и контролей и различать их точнее, а также определять дополнительные клинические фенотипы, представляющие интерес (например, бессимптомные серопозитивные индивидуумы). Использование возможностей телемедицины, которое расширилось во время пандемии, может преодолеть проблему набора испытуемых.
Чтобы найти важные корреляции между генотипом и фенотипом, должны быть фенотипы, которые устанавливаются прозрачным, количественно измеряемым и воспроизводимым образом, и должна быть адекватная выборка из четко определенных случаев и контролей. Одна группа геномных исследований хозяина, которая может быть использована для фенотипирования на данном начальном этапе COVID-19, - это Порядковая шкала клинического улучшения (Ordinal Scale for Clinical Improvement), предложенная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в их проекте для клинических испытаний. Например, эта шкала может применяться в исследовательских группах и организациях здравоохранения для того, чтобы позволить выделять фенотипические группы пациентов с COVID-19 на основе
(1) необходимости госпитализации,
(2) потребности в кислороде,
(3) прогрессирования дыхательной недостаточности, или
(4) смертности,
и чтобы эти фенотипы могли быть легко извлечены из электронных медицинских карт. На текущем начальном этапе пандемии COVID-19 ожидаются трудности с подсчетом и надлежащим выявлением неинфицированных, бессимптомных или слабо пораженных пациентов. В частности, бессимптомные положительные результаты будут по ошибке оценены как 0 вместо 1 без скрининга на вирус или серологического тестирования. Кроме того, пациентов, которые получили бы 0–2 балла, трудно включить в исследование и получить их согласие, учитывая существующие ограничения социального дистанцирования. Поскольку серологическое тестирование становится все более усовершенствованным, широко распространенным и надежным, ожидается, что фенотипирование пациентов с COVID-19, станет более стандартным, способствуя воспроизводимым и масштабным исследованиям COVID-19.
ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ И ТРАЕКТОРИИ
По крайней мере, три направления исследования помогут получить информацию о выборе генов-кандидатов для пристального анализа фенотипов COVID-19:
(1) что мы знаем о жизненном цикле микробов,
(2) что предлагают клинические наблюдения пациентов в отношении биологических траекторий
(3) чему нас учит литература о генетике хозяина при инфекции.
Например, известно, что рецептор поверхности клетки для вируса SARS-CoV-2 кодируется геном ACE2, и были описаны критически необходимые аминокислотные остатки для их взаимодействия. Этот и другие выводы о взаимодействиях хозяин-патоген выявят конкретные варианты, гены и механизмы, лежащие в основе межиндивидуальной восприимчивости к инфицированию COVID-19 и ответа на него. Гены и механизмы, связанные с COVID-19, могут также включать другие гены вирусных рецепторов (например, TMPRSS2), пути воспалительного и иммунного ответа (например, путь IL-6) и гены, участвующие в гиперкоагуляции и развитии острого респираторного дистресс синдрома. Другие гены, которые могут представлять интерес, связаны с группой крови АВО (например, FUT2), в свете отчета об ассоциации между группами крови и COVID-19 в Китае, а также аналогичных корреляций в прошлых исследованиях. Исследования связи между вирусной инфекцией и распространенными заболеваниями (например, диабет и сердечные заболевания) также представляеют интерес для многих ученых. По мере того, как наше понимание генов и биологических механизмов, лежащих в основе инфекционности SARS-CoV-2, будет возрастать, мы будем все лучше понимать их потенциальное участие в восприимчивости к болезням и клинических исходах.
ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ГЕНОМА ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА
В тандеме мировое научное сообщество быстро мобилизовало совместные усилия для продвижения объективного изучения полного генома хозяина COVID-19 посредством крупномасштабных геномных исследований. Например, Инициатива по генетике хозяев COVID-19 (COVID-19 Host Genetics Initiative) организует анализ более чем 120 исследований для определения геномных маркеров восприимчивости и тяжести COVID-19. На данном этапе сложно оценить количество участников исследования, необходимых для определения геномных характеристик хозяина, связанных с патогенным воздействием COVID-19. Если предположить, что влияние и частота аллелей генетических вариантов, значимых для восприимчивости, резистентности и / или осложнений COVID-19, столь же вариабельны, как и другие характеристики хозяина при инфекционных состояниях, то число случаев и контролей, необходимых для статистической значимости выявленных ассоциаций, могут широко варьироваться. Совместные усилия, такие как Инициатива по генетике хозяев COVID-19, должны быть эффективными для непредвзятого открытия новых генов и биологических механизмов. Такие усилия способствуют объединению и широкому распространению данных среди исследовательского сообщества и, вероятно, значительно повлияют на скорость, с которой открытия по COVID-19 могут быть сделаны и распространены по всему миру.
В совокупности знание геномных факторов хозяина может привести к улучшению оказания помощи пациентам с COVID-19 за счет определения риска, а также целенаправленной профилактики и лечения. Например, усилия GWAS по обнаружению могут дать полигенную оценку риска для COVID-19, которые могут быть использованы в контексте других клинических данных для определения рисков на ранних стадиях заболевания. Геномные характеристики хозяина могут быть связаны с изменчивостью защитного иммунного ответа и иметь значение для стратегий вакцинации или могут использоваться для оптимального отбора пациентов для испытаний новых методов лечения. Тем не менее, поскольку открытия геномов могут приносить непосредственную пользу пациентам в течение многих лет, параллельно необходимо снабдить системы здравоохранения необходимой инфраструктурой для быстрой интеграции качественных, клинически значимых результатов геномных исследований в организациях, оказывающих помощь людям с SARS-CoV-2 инфекция.
ВЫВОДЫ
Пандемия COVID-19 в настоящее время угрожает разрушить системы здравоохранения и подорвать экономику. Не существует проверенных терапевтических средств и вакцин против нового коронавируса, вызывающего эту пандемию. В этот момент авторы статьи подчеркивают слова, озвученные Инициативой по генетике хозяев COVID-19, а именно: «Непременно необходимо лучше понять и лечить COVID-19. Учитывая важность и срочность получения этих данных, научному сообществу крайне важно объединиться для достижения этой общей цели».
«Поскольку сообщество работает вместе над созданием механизма исследования генома хозяина COVID-19, мы готовы к новым открытиям и достижениям в области геномной медицины. Модель понимания человеческих геномных вариантов, связанных с исходами COVID-19, может быть представлена как процесс изучения от самых редко встречаемых до наиболее распространенных. Мы предлагаем Дополнительную Таблицу для оценки результатов, которые можно ожидать от подобного исследования. Крайне важно, чтобы исследовательское сообщество расставило приоритеты в пользу высококачественных и воспроизводимых результатов, даже под любым давлением, и помнило об этических, юридических и социальных проблемах, которые могут возникнуть в связи с воздействием COVID-19 на различные группы общества».
Статья опубликована в журнале Genetics in Medicine.
