Рис. Клетки, выстилающие кишечник пациента с язвенным колитом, воспалены и заполнены белком PAI-1 (показан красным), который связан со свертыванием крови. Ядра показаны синим цветом, а другие кишечные клетки отмечены зеленым. Исследователи Медицинского факультета Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что блокирование этого белка потенциально может стать новым методом лечения воспалительных заболеваний кишечника, уменьшающим симптомы без непосредственного воздействия на воспаление. Предоставлено Джерардом Кайко (Gerard Kaiko).
Люди с воспалительным заболеванием кишечника живут с частыми эпизодами невыносимых болей в животе, диареей и, в тяжелых случаях, ректальными кровотечениями. Стандартные методы лечения направлены непосредственно на подавление воспаления, однако этот подход помогает не всем пациентам.
Исследователи Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили соединение, с помощью которого можно лечить ВЗК (воспалительные заболевания кишечника) без прямого воздействия на воспаление. Соединение снижает активность гена, связанного сосвертыванием крови. Ученые обнаружили, что ген был вовлечен в процессывоспаления и повреждения кишечника, и блокирование его активности уменьшает симптомы ВЗК у мышей.Примечательно, что этот ген особенно сильно активен у людей с тяжелыми формами заболеваний и у тех, кто не реагирует на сильнодействующие биологические препараты, известные как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), которые назначают для лечения тяжелых ВЗК. Результаты, опубликованные 6 марта в Science Translational Medicine, могут проложить путь к новой терапии для людей, чье заболевание кишечника не может эффективно купироваться существующими методами лечения.
«Существует большой интерес к новым подходам в лечении ВЗК, потому что ингибирование молекул воспаления работает не для всех пациентов», - отметил главный автор исследования Таддеус С. Стаппенбек (Thaddeus S. Stappenbeck), доктор медицинских наук, профессор Конана по лабораторной и геномной медицине. «Мы нашли уникальную мишень, которая не является воспалительной молекулой, и, тем не менее, ее блокирование уменьшает воспаление и симптомы заболевания, по крайней мере, у мышей. Если дальнейшие исследования подтвердят наши выводы, то мы считаем, что воздействие на эту мишень поможет большому числу пациентов». Более 1 миллиона человек в Соединенных Штатах имеют ВЗК, включающие болезнь Крона и язвенный колит. Оба состояния проявляются неконтролируемым воспалением, но в разных отделах желудочно-кишечного тракта. Сначала, как правило, их лечат обычными противовоспалительными препаратами, такими как кортикостероиды. В более серьезных случаях людям дают сильные иммунные супрессоры – ингибиторы ФНО, которые нейтрализуют важный иммунный белок. Иммунодепрессанты могут оказывать очень хороший эффект, который, однако, сопровождается побочными эффектами, такими как повышенный риск инфекции и рака. В то время как другие исследователи тратят бессчетное количество часов на поиск лекарств для ослабления непослушной иммунной системы у пациентов с ВЗК, существуют и иные принципы лечения этих заболеваний, влияющих на жизнь эпителиальных клеток кишечника. Стаппенбек и первый автор Джерард Кайко (Gerard Kaiko), доктор наук в Университете Ньюкасла в Австралии, бывший постдокторский исследователь в лаборатории Стаппенбека пришли к выводу, что неизученные аспекты ВЗК могут стать богатым источником новых мишеней терапии. Чтобы найти гены, которые играют роль в развитии ВЗК через невоспалительные пути, Стаппенбек, Кайко и коллеги проанализировали 1800 кишечных биопсий из 14 независимых, общедоступных баз данных по ВЗК. Были использованы биопсии многих предыдущих исследований, в которых проводились разнообразные сравнения: людей с ВЗК со здоровыми; клетки из воспаленных частей кишечника с незатронутыми; легкие и умеренные случаи ВЗК с тяжелыми. Этот анализ показал, что группа генов, связанных со свертыванием крови, участвует в ВЗК. Это открытие согласуется с давним наблюдением, что у людей с ВЗК вероятность возникновения проблем с тромбами в два-три раза выше, чем у населения в целом, причем риск особенно высок во время обострения.
С помощью соавтора, доктора наук Жаклин Перригу (Jacqueline Perrigoue), и коллег из Janssen Research & Development исследователи сократили список генов до нескольких, играющих роль как в воспалительных, так и в эпителиальных клетках. Особенно выделялся среди них ген SERPINE-1. Этот ген и соответствующий ему белок были обнаружены в высоких уровнях в воспаленных отделах кишечника у пациентов с ВЗК. Оба также участвуют на раннем этапе свертывания крови, но до сих пор не были связаны с воспалением.
Чтобы проверить роль гена и его белка в воспалении кишечника, исследователи дали одним мышам химическое вещество, вызывающее воспаление кишечника, подобное ВЗК, и безвредное другим для сравнения. Мыши, которые получали вредное химическое вещество, теряли вес, в их кишечнике имелись признаки повреждения многими воспалительными клетками и белками, а экспрессия гена SERPINE-1 была в шесть раз выше, чем у мышей, которые получали безопасное вещество. Когда мышей с ВЗК-подобными симптомами лечили соединением под названием MDI-2268, которое блокировало активность белка, они чувствовали себя намного лучше. У них меньше снижался вес, а их кишечник был в меньшей степени подвергнут воспалению и повреждению, чем у мышей, получавших плацебо. Соединение было разработано Дэниелом А. Лоуренсом (Daniel A. Lawrence), доктором наук из Мичиганского университета.
«Самое удивительное в этом то, что SERPINE-1 и его белок наиболее сильно экспрессируются у людей с тяжелыми формами заболеваний и у тех, кто не реагирует на иммуносупрессивные биологические препараты», - заключил Стаппенбек. «Никто никогда не думал о том, чтобы нацелиться на что-то подобное. В этом исследовании мы нашли то, что могло бы помочь многим людям с ВЗК, особенно тем, кто не получает значительного положительного эффекта от современных методов лечения». Перевод студента 6 курса ФГБОУ ВО ПИМУ Дениса Черневского.
Источник: www.sciencedaily.com
