Миастения – это аутоиммунное заболевание, c которым сталкиваются примерно 77 человек из миллиона. При этом состоянии аутоантитела атакуют белки в нервно-мышечном синапсе, что приводит к мышечной слабости в конечностях, также страдают мышцы глаз, рта и горла. Заболевание имеет тенденцию возникать в двух разных возрастных группах: до 40 лет (чаще у женщин) и около 60 лет (как правило, среди мужчин).
Объединив полногеномный (genome-wide association study, GWAS) и транскриптомный (transcriptome-wide association study, TWAS) поиск ассоциаций, исследователи обнаружили сигналы в двух генах, кодирующих субъединицы рецептора ацетилхолина, которые могут быть связаны с повышенным риском развития серопозитивного типа миастении. Для этого типа заболевания (около 90% всех случаев миастении) характерно наличие антител к рецептору ацетилхолина.
«Мы обнаружили варианты, которые могут влиять либо на иммунную толерантность, либо на количество рецепторов… но мы не можем сказать однозначно, что из этого является главным звеном патогенеза. Вот почему наша работа так важна – она открывает новые возможности для изучения миастении», – прокомментировал руководитель исследования Брайан Трейнор (Bryan Traynor) из Национального института старения.
В рамках GWAS исследователи изучили данные 1 873 человек с серопозитивной миастенией и 36 370 здоровых людей и обнаружили уже известные сигналы в генах, связанных с этим заболеванием (PTPN22, HLA-DQA1/HLA-B и TNFRSF11A). Кроме того, они выявили новые сигналы, в частности, в промоторной области гена CHRNA1, кодирующей ацетилхолиновый рецептор, в интроне SFMBT2 и вблизи FAM76B. Однако только сигнал в CHRNA1 был воспроизведен в выборке британского биобанка (UK Biobank).
Исследователи дополнительно разделили пациентов с миастенией на группы с ранним и поздним началом заболевания. В ходе работы они обнаружили, что обе группы имели связь с локусами в области MHC (Major Histocompatibility Complex – главный комплекс гистосовместимости), однако, конкретные варианты различались. Кроме того, влияние локусов PTPN22, TNFRSF11A и CHRNA1 было значительнее в группе пациентов с поздним началом заболевания.
Затем ученые добавили данные TWAS из базы Genotype-Tissue Expression об экспрессии генов скелетных мышц и периферических нервов и обнаружили 6 генов, экспрессия которых различалась в зависимости от риска развития миастении. Среди них был выявлен ген CHRNB1, кодирующий субъединицу холинергического рецептора, который не привлек внимания в исследовании GWAS.
Ученые отметили, что полученные данные о генах CHRNA1 и CHRNB1 указывают на возможные механизмы заболевания. Например, изменения экспрессии CHRNA1 в клетках тимуса и других иммунных клетках могут мешать нормальному развитию иммунологической толерантности к ацетилхолину. Более того, варианты в этом гене способны влиять и на экспрессию субъединиц рецептора, уменьшая количество ацетилхолиновых рецепторов, присутствующих в нервно-мышечных синапсах.
Ученые также выделили механизмы, участвующие в адаптивном иммунном ответе, передаче цитокиновых сигналов и сигналов рецепторов тирозинкиназы.
Авторы заявили, что необходимы дальнейшие исследования молекулярных механизмов, чтобы понять, как экспрессия CHRNA1 и CHRNB1 приводит к развитию миастении. По мнению ученых, также важно изучить особенности развития этого заболевания у лиц неевропейского происхождения.
Источник: evogenlab.ru
