Варианты гена ANK2, связанные с аутизмом, изменяют архитектонику нейронов

Варианты гена ANK2, связанные с аутизмом, изменяют архитектонику нейронов

Группа исследователей из Университета Северной Каролины (University of North Carolina, UNC) в Медицинской школе Чапел-Хилл (Chapel Hill School of Medicine) использовала модели мышей, клеточные анализы и микроскопию, чтобы продемонстрировать способность редких вариантов гена ANK2, которые выявляются у людей с расстройством аутистического спектра (РАС), изменять архитектонику и организацию нейронов. По мнению ученых, это может приводить к развитию аутизма и других заболеваний нервной системы.
 270 •
  0
23.12.2021

Ген ANK2 инструктирует нейроны и другие типы клеток, как вырабатывать анкирин-B, белок, выполняющий множество функций в нервной системе. ANK2 кодирует различные версии (изоформы) анкирина-B (ankyrin-B, AnkB) с помощью альтернативного сплайсинга. В результате части белка исключаются из конечных молекул. Млекопитающие, такие как мыши и люди, экспрессируют полноразмерную (гигантскую) изоформу анкирина-B только в нейронах. Другая очень распространенная изоформа, которая вдвое меньше, обнаруживается практически во всех других типах клеток и органов. «AnkB имеет огромное значение в структуре нейронных связей благодаря разнообразным ролям его основных альтернативно соединенных изоформ - специфический для нейронов 440 кДа («гигантский») AnkB (AnkB440) и повсеместно экспрессируемый 220 кДа AnkB (AnkB220)», - отметили авторы статьи «Гигантский анкирин-B опосредует трансдукцию фактора управления и коллатерального ветвления аксонов sema 3A», опубликованной в eLife.

Во время проведения генетических исследований у людей с РАС всегда выявлялись редкие варианты ANK2. Это означает, что ANK2 - один из генов высокого риска, связанных с расстройством аутистического спектра. Однако, как признал руководитель исследования Дамарис Лоренцо (Damaris Lorenzo), PhD, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии UNC, член Центра нейробиологии UNC и Научно-исследовательского центра интеллектуальной собственности и нарушений развития UNC, «несмотря на то, что доказательства кажутся убедительными, не стоит забывать, что с РАС связано еще как минимум 100 других генов высокого риска».

В зависимости от своего типа и положения в гене варианты ANK2 могут воздействовать исключительно на гигантский анкирин-B или на обе изоформы одновременно. «…Варианты в ANK2 были идентифицированы у людей с РАС и умственной отсталостью. Влияние этого гена на развитие аутизма считается одним из самых доказанных фактов, - пишут авторы. - Предыдущие исследования показали, что нокаутированные мыши, экспрессирующие связанный с РАС вариант ANK2 и продуцирующие усеченный продукт AnkB440, демонстрируют нарушенные мозговые связи и поведенческие аномалии».

Выявление причины РАС осложняется тем, что отдельные гены, такие как ANK2, и изоформы, которые они кодируют, могут выполнять несколько клеточных функций. Однако, основываясь на том, как подгруппы этих генов функционально перекрываются в биологических путях, ученые предложили конвергентные механизмы, которые преимущественно поражаются у людей с РАС.

Одним из этих общих механизмов является нейронная коммуникация, которая частично определяется изменениями в аксонах - длинных отростках, передающих сигналы от одних нейронов к другим. В основе этого процесса в нейроне лежит аксональный цитоскелет - сложная сеть нитевидных белков, которые играют ключевую роль в росте, форме и пластичности каждого нейрона. Аксональный цитоскелет считается еще одной важной функциональной осью, затрагиваемой при РАС. Команда исследователей объяснила: «Точное проведение сигнала по нейронным сетям основано на жестко регулируемой пространственно-временной программе работы аксона и поиска пути для формирования синапсов с их мишенями. Правильное протягивание аксона через плотные трехмерные пространства, такие как развивающийся мозг млекопитающих, осуществляется конусом роста, динамичной структуры на кончике растущего аксона».

Предыдущая работа Лоренцо, опубликованная в JCB, показала, что одновременная потеря обеих основных изоформ анкирина-B в мозге мышей привела к глубоким анатомическим дефектам, связанным с расположением аксонов. Это подчеркивает важность анкирина-B в архитектонике и функции мозга. В более позднем исследовании, опубликованном в PNAS, Лоренцо и его коллеги из Университета Дьюка (Duke University) обнаружили, что отсутствие только гигантской изоформы анкирина-B в нейронах, культивируемых в лаборатории, привело к увеличению количества ветвей аксонов, что повлекло за собой дефицит в росте микротрубочек, важного компонента цитоскелета. «Мы подтвердили развитие гиперразветвления аксонов в культивируемых нейронах, избирательно лишенных AnkB440, но не в нейронах нокаутированных по AnkB220 мышей», - заявили ученые.

В новом исследовании лаборатория Лоренцо показала, что избирательная потеря гигантской изоформы анкирина-B приводит к росту количества ветвей аксонов в мозгу мышей и увеличению объема множества аксональных пучков, включая мозолистое тело (corpus callosum, CC). В сотрудничестве с соавтором Евой Антон (Eva Anton), PhD из Центра нейробиологии UNC, команда обнаружила, что гигантская изоформа анкирина-B необходима для поддержания топографического расположения мозолистых аксонов.

Исследователи не наблюдали увеличения количества ветвей аксонов в новой разработанной модели нокаутированных мышей (knockout, KO), у которых отсутствует только более короткая изоформа анкирина-B. «Используя окрашивание по Гольджи, мы определили, что при AnkB440 KO (а не AnkB220 KO) нейроны коры выращивают больше коллатеральных ветвей в проксимальном аксоне, что согласуется с результатами in vitro», - сообщила команда. «Мы также обнаружили увеличение объема множества комиссуральных и других трактов аксонов у мышей AnkB440 KO и нарушения топографии аксонов средней линии мозолистого тела. Лоренцо объясняет: «Эти результаты подтверждают различные роли изоформ анкирина-B и подчеркивают значимость гигантского анкирина-B в формировании коллатеральных ветвей аксонов».

«Области коры головного мозга самым непосредственным образом связаны с РАС», - продолжил Лоренцо. - Изменения, которые мы наблюдали в структуре корковых связей, вероятно, являются результатом комбинированных дефектов в инициировании, направлении и ограничении неправильно направленных или избыточных коллатералей аксонов во время развития из-за гигантского дефицита анкирина-B».

В сотрудничестве с командой, возглавляемой соавтором Мэн Мэн Фу (Meng Meng Fu), Ph.D, из Национального института неврологических расстройств и инсульта (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), исследователи подтвердили, что наблюдаемые аномалии мозолистого тела не связаны с изменениями миелинизации, а также количества и зрелости олигодендроцитов - ненейрональных клеток головного мозга, часто задействованных в подобных патологиях.

Сигналы вне клеток модулируют эти процессы, вызывая изменения в нейронах посредством эффектов притяжения и отталкивания. Исследовательская группа Лоренцо показала, что кортикальным нейронам требуется гигантская изоформа анкирина-B, чтобы оттолкнуть семафорин 3А - молекулу, которая разрушает кончики аксонов и их ветви. Команда также обнаружила, что варианты ANK2, влияющие исключительно на гигантский анкирин-B, связаны и с потерей ответа на молекулу семафорина 3A, что свидетельствует об их возможном вкладе в РАС. «Связанные с РАС варианты ANK2 показали повреждение конуса роста, вызванное семафоринами 3А», - написали авторы. «Настоящее исследование проливает свет на специфические для разных изоформ функции AnkB в организации архитектоники аксонов в развивающемся мозге, а также на потенциальный вклад дефицита AnkB в патологию РАС».

«Наш новый подход вносит свою лепту в недостаточно развитую базу данных по функциональной этиологии РАС», - добавил Лоренцо. «Это очень важно, потому что расстройства аутистического спектра - гетерогенное и сложное заболевание, требующее персонализированных стратегий медицинского вмешательства».

Источник: evogenlab.ru

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры