Сочетание трех генных мутаций приводит к смертельной болезни сердца

Сочетание трех генных мутаций приводит к смертельной болезни сердца

Врожденные пороки сердца встречаются у 1% новорожденных, и младенцам с патологией могут потребоваться множественные операции, пожизненное применение лекарств или даже трансплантация сердца. У многих пациентов точная причина врожденных пороков сердца неизвестна. Становится ясным, что пороки сердца могут быть вызваны генетическими мутациями.  Но не совсем понятно, какие гены участвуют в этом процессе и как они взаимодействуют. Генетические мутации, также называемые генетическими вариантами, могут вызывать снижение функции сердца. Тип и степень тяжести широко варьируют среди тех, у кого одна та же мутация.
 405 •
  0
04.06.2019

Проект «Геном человека» позволил выявить некоторые редкие случаи заболевания, вызванные тяжелыми мутациями одного гена, но ученые считают, что более распространенные формы заболевания могут быть результатом комбинации более тонких генетических мутаций, действующих вместе. Однако экспериментального доказательстваэтой до сих пор не было.

В статье, опубликованной 31 мая в журнале Science, показано, как ученые из Институтов Гладстоуна (Gladstone Institutes) и Университета Калифорнии, Сан-Франциско (University of California, UCSF) смогли использовать технологические достижения, чтобы доказать, что в семье, в которой несколько братьев и сестер страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы, имела место быть тройная генетическая мутация.

«Идея о том, что необходимо сочетание нескольких генетических вариантов, чтобы вызвать самые сложные заболевания, существует давно, но доказать это было трудно», - утверждает Кейси Гиффорд (Casey Gifford), главный автор статьи, штатный ученый Гладстоуна. «С появлением редактирования генома CRISPR и совершенствования технологии плюрипотентных стволовых клеток человека мы почувствовали, что у нас, наконец, есть правильные инструменты для проверки этой гипотезы, как только мы нашли подходящий случай для изучения».

Подходящим случаем оказалась семья, в которой несколько детей страдали от одной и той же формы тяжелого врожденного порока сердца. Президент Гладстоуна и кардиолог Дипак Шривастава (Deepak Srivastava), доктор медицины, впервые встретился с семьей при лечении двухмесячного ребенка от некомпактного миокарда левого желудочка. Это тип сердечной болезни, при котором клетки в левом желудочке не созревают полностью и поэтому не могут хорошо сокращаться, что приводит к сердечной недостаточности. Ребенок сумел выжить благодаря использованию аппарата жизнеобеспечения, но ее брат погиб на третьем триместре беременности. Подобный недуг был и у ее четырехлетней сестры. После проведения исследований обоих родителей исследователи узнали, что у отца также было аналогичное заболевание, но не с таким агрессивным течением, в то время как сердце матери было здоровым.

«Учитывая тяжесть заболевания у детей и тот факт, что у одного из родителей была бессимптомная форма, мы подозревали, что состояние у детей было вызвано сочетанием генов матери и отца», - рассуждает Шривастава, соавтор статьи.

Чтобы проверить эту теорию, исследователи провели секвенирование геномов семьи и обнаружили, что у отца были мутации в двух генах, MKL2 и MYH7, которые подвергали его риску сердечных заболеваний. В нашем геноме обычно имеется по две копии каждого гена, и в этом случае мутировала только одна копия MKL2 и MYH7, что привело к изменению только одной из сотен аминокислот. Все трое детей не только унаследовали обе эти мутации от отца, но и третью мутацию от матери NKX2-5. Эта мутация также затронула только одну аминокислоту и была зарегистрирована в общей популяции без сердечных заболеваний. Но у детей было много общих генетических вариантов, так что вопрос о том, достаточно ли одной копии этих трех генов, чтобы вызвать заболевание, оставался открытым.

Используя редактирование генома CRISPR, команда Шриваставы создала точно такие же мутации на одной копии каждого гена у мышей. Мыши, у которых была только одна копия двух вариантов отца или вариант матери, не проявляли никаких признаков сердечных заболеваний. Примечательно, что мыши, имевшие все три варианта, имели пороки сердца, которые имитировали те, которые наблюдались у детей. Произошло не только повреждение структуры и функции сердца, аналогичное человеческому заболеванию, но и изменения в экспрессии сотен других генов, необходимых для развития сердца и коронарных сосудов.

«Наши результаты показывают, что ген, унаследованный от матери, усугубил проблему, вызванную генами отца, что привело к гораздо более тяжелой форме сердечных заболеваний у детей», - объяснила Гиффорд, научный сотрудник Фонда исследований рака Деймона Раньона (Damon Runyon Cancer Research Foundation).

На последнем этапе исследователи произвели индуцированные плюрипотентные стволовые клетки от каждого из членов семьи, а затем превратили стволовые клетки в клетки сердца. Клетки детей, которые несли все три мутации, показывали признаки заболевания, в то время как клетки родителей - нет.

Исследователи отмечают, что исследование также отвечает на важный вопрос о том, как люди с одной и той же мутацией гена могут иметь разные формы заболевания. Например, мутации гена MYH7 ранее были вовлечены в несколько различных типов врожденных и приобретенных заболеваний сердца. Новые данные свидетельствуют о том, что ген-модификатор, в данном случае NKX2-5, влияет на эффект вариантов MYH7, чтобы изменить то, как проявляется заболевание.

«Эта работа, наконец, дает экспериментальное доказательство того, как ген-модификатор может функционировать, чтобы влиять на процесс заболевания у людей, и как несколько генов работают вместе, чтобы вызвать болезнь человека», - объясняет Шривастава, который также является профессором педиатрии, биохимии и биофизики в UCSF. «Это указывает нам на способ, благодаря которому мутацию можно менять свойства мутации в зависимости от того, с чем она сочетается. Это открывает двери для выявления генетических модификаторов болезни и использования их в качестве мишеней для разработки новых методов терапии». 

Консультанты:
Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры