Редкая мутация спасла колумбийку от наследственной болезни Альцгеймера

Редкая мутация спасла колумбийку от наследственной болезни Альцгеймера

Ученые описали случай пациентки, которая оказалась устойчива к семейной болезни Альцгеймера. В ее геноме обнаружили сразу две мутации: одна ускоряет наступление болезни, а вторая его откладывает. Благодаря такому сочетанию слабые когнитивные нарушения развились у пациентки на тридцать лет позже, чем у других носителей только первой мутации. Работа опубликована в журнале Nature.
 88 •
  0
06.11.2019
Arboleda-Velasquez et al. / Nature, 2019

Причины возникновения болезни Альцгеймера до сих пор неизвестны. Точнее, факторов, которые влияют на ее развитие, так много, что их сложно объединить в единую причинно-следственную цепь. Один из этих факторов — генетический. Известен ряд генетических вариантов, которые ускоряют наступление болезни. Например, мутация Е280А в гене PSEN1 (пресенилин) связана с семейной болезнью Альцгеймера. Она наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть одной мутантной копии гена достаточно, чтобы проявился эффект: первые симптомы болезни в виде слабых когнитивных нарушений возникают в среднем 44 года, а к 49 годам у таких больных развивается деменция.

Джозеф Арболеда-Веласкес (Joseph Arboleda-Velasquez) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии, Швеции, Великобритании и США исследовали 1200 колумбийцев-носителей этой мутации. В надежде найти ключ к механизмам, которые позволят победить болезнь Альцгеймера, ученые искали тех, у кого она проявляется слабее.

Исследователи нашли женщину, которая сохраняла трезвость ума в семьдесят с лишним лет — на три десятка лет дольше, чем ожидалось. Знакомые описывали пациентку как полностью здоровую, но авторы работы все же обнаружили у нее признаки мягких нарушений. Выяснить, насколько давно эти нарушения возникли, ученым не удалось, поскольку медицинских сведений об этом нет, а оценки родственников и знакомых в таких вопросах не дадут достоверной информации. Поэтому невозможно сказать, на каком этапе у пациентки остановилось развитие болезни — сами нарушения возникли позже или просто не стали прогрессировать — однако деменцией в свои годы она не страдала.

У болезни Альцгеймера есть два молекулярных признака: накопление белков бета-амилоида и тау. Исследователи изучили мозг пациентки с помощью позитронной эмиссионной томографии и обнаружили, что бета-амилоида в ее мозге было существенно больше, чем у других носителей той же мутации Е280А. Зато тау-белка оказалось гораздо меньше. Поэтому авторы работы предположили, что устойчивость женщины к нейродегенерации связана с каким-то механизмом, который отвечает за агрегацию тау.

Секвенирование генома пациентки показало, что, кроме «ускоряющей» болезнь мутации, она является носителем двух копий «защитной» мутации APOECh, которая названа в честь города Крайстчерч в Новой Зеландии, у жителей которого ее впервые обнаружили. Эта мутация затрагивает ген APOE, который отвечает за белки, связанные с транспортом жиров по крови. Считается, что аллель APOE4 самая «рискованная» для болезни Альцгеймера, аллель APOE2 — самая «безопасная», а аллель АРОЕ3 — «промежуточная», самая распространенная, и именно в нем возникает мутация APOECh. Однако других гомозигот по мутации APOECh авторы работы не обнаружили, поэтому пока сложно сделать однозначный вывод о том, эта ли мутация вызвала устойчивость к нейродегенерации.

Чтобы проверить, как белок АРОЕ связан с агрегацией бета-амилоида, исследователи провели эксперименты in vitro. Они обнаружили, что АРОЕCh вызывает менее сильную агрегацию, чем АРОЕ3. Это означает, что не будь у пациентки «защитной» мутации в ее мозге могло бы скопиться еще больше бета-амилоидных бляшек.

Ученые предположили, что АРОЕCh защищает нервные клетки от агрегации тау. Известно, что белки АРОЕ связываются с рецепторами на поверхности клеток и заставляют их поглощать тау извне, что усиливает внутриклеточную агрегацию. Исследователи обнаружили, что АРОЕ4 связывается с этими рецепторами сильнее, чем все остальные аллельные варианты, а АРОЕCh, наоборот, слабее всех. Именно этим авторы работы предлагают объяснять устойчивость своей пациентки к болезни Альцгеймера: несмотря на образование большого количества бета-амилоида, клетки не поглощали тау и поэтому не умирали.

Авторы работы предложили свой способ воспроизвести этот эффект: они синтезировали антитела, налипавшие на тот участок АРОЕ, который связывается с нервными клетками. В присутствии антител белки АРОЕ взаимодействовали с рецепторами гораздо хуже. Этот механизм ученые назвали еще одним возможным направлением в поиске лекарств для борьбы с болезнью Альцгеймера.

Ранее исследователи уже обнаружили мутацию, которая придает белкам болезни Альцгеймера приооноподобные свойства и способствует их агрегации. Они также выяснили, что мутации, связанные с болезнью, можно редактировать у животных с помощью системы CRISPR/Cas9, а также, что здоровый образ жизни может компенсировать генетические риски развития болезни.

Источник: nplus1.ru

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры