Расстройство аутистического спектра связано с сотнями генов, но то, как различные мутации приводят к одной патологии остается загадкой. Ученые стремятся понять, существуют ли общие нарушения, связанные с разными генами, так как их обнаружение поможет искать цели для терапевтического вмешательства.
Ученые из Гарвардского университета и Института Броуда Массачусетского технологического института использовали в исследованиях органоиды мозга— трехмерные модели, выращенные из стволовых клеток и содержащие множество различных типов клеток коры головного мозга. Авторы создали органоиды с мутациями в одном из трех генов, связанных с аутизмом: SUV420H1, ARID1B и CHD8. Органоиды выращивались в течение трех месяцев, за это время они проходили все стадии формирования коры головного мозга. Затем ученые исследовали органоиды с помощью секвенирования РНК одиночных клеток и ATAC-секвенирования, чтобы оценить изменения в экспрессии генов, вызванные каждой мутацией. Также они использовали методы протеомики для отслеживания изменений в синтезе белков, и визуализировали ионы кальция, чтобы узнать, как молекулярные изменения сказались на активности нейронов.
Оказалось, что все три мутации одинаково влияют на нейроны, ускоряя или замедляя их развитие. Причем изменения затрагивали только две популяции нейронов: тормозные ГАМК-ергические нейроны и возбуждающие проекционные нейроны глубокого слоя. Внутри коры головного мозга каждый тип нейронов формируется и соединяется с другими нейронами в определенный момент времени. Если какие-то из этих клеток появляются слишком рано или поздно, это может нарушить их взаимосвязи с окружением.
В следующем эксперименте ученые создали органоиды, используя стволовые клетки различных доноров, чтобы увидеть, какие изменения вызовет уникальный генетический фон каждого человека. Оказалось, что общие изменения в развитии нервной системы были схожими, но степень тяжести патологии варьировалась у разных людей. То есть эффект мутаций определяла остальная часть донорского генома.
Источник: inscience
